養(yǎng)陰益氣化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療早期糖尿病腎病臨床療效及對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響

吳英萍 吳小翠 張永杰

摘要：目的 ?觀察養(yǎng)陰益氣化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證的臨床療效及對(duì)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的影響。方法??采用隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者分為治療組和對(duì)照組各40例。對(duì)照組予常規(guī)降壓、降糖、調(diào)脂治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予養(yǎng)陰益氣化瘀方，每日1劑，每日2次，口服。2組均連續(xù)治療12周。觀察2組臨床療效，比較2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分、血壓、糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿白蛋白排泄率（UAER）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。結(jié)果??治療組總有效率為85.0%（34/40），對(duì)照組為62.5%（25/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀各項(xiàng)評(píng)分明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組中醫(yī)癥狀各項(xiàng)評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后血壓、FPG、HbAlc、SCr、BUN、UAER、TNF-α、IL-6、hs-CRP、MDA水平明顯降低，SOD水平明顯升高（P<0.05）;2組治療后比較，治療組上述指標(biāo)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論??養(yǎng)陰益氣化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證患者療效顯著，有抗氧化應(yīng)激、降低炎癥水平的作用。

關(guān)鍵詞：養(yǎng)陰益氣化瘀方;糖尿病腎病;氧化應(yīng)激;炎癥反應(yīng);臨床研究

中圖分類號(hào)：R259.872????文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）12-0016-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.005 ?開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Efficacy?of Yangyin Yiqi Huayu Prescription on Patients with Early Diabetic Nephropathy and Its Effects on Oxidative Stress and Inflammatory Response

WU Yingping， WU Xiaocui， ZHANG Yongjie

Hainan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Haikou 570203， China

Abstract： ObjectiveTo observe the clinical efficacy?ofYangyin Yiqi Huayu Prescription on patients with early diabetic nephropathy （qi-yin deficiency type） and its effects on oxidative stress and inflammatory response.MethodsTotally 80 patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 40 cases in each group. The control group received conventional antihypertensive， hypoglycemic and lipid-lowering treatments， and the treatment group receivedYangyin Yiqi Huayu Prescription on the basis of the control group， one dosage a day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for consecutive 12 weeks. The clinical efficacy of the two groups was observed. The TCM symptom scores， blood pressure， glycosylated hemoglobin （HbAlc）， fasting blood glucose （FPG）， creatinine （SCr）， urea nitrogen （BUN）， urinary albumin excretion rate （UAER）， necrosis factor-α?（TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， superoxide dismutase （SOD）， and malondialdehyde （MDA） levels were compared before and after treatment. Adverse reactions were monitored.ResultsThe total effective rate was 85.0% （34/40） in the treatment group and 62.5% （25/40） in the?control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores in the two groups were significantly reduced （P<0.05）; After treatment， TCM symptom scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the blood pressure， FPG， HbAlc， SCr， BUN， UAER， TNF-α， IL-6， hs-CRP and MDA levels in the two groups significantly decreased， and the SOD level significantly increased （P<0.05）; After treatment， the improvement of the above indicators in the treatment group was significantly better than that in the control group （P<0.05）. No serious adverse reactions occurred in either group.ConclusionYangyin Yiqi Huayu Prescription combined with conventional Western medicine for the treatment of patients with early diabetic nephropathy （qi-yin deficiency type） has definite efficacy and effects of anti-oxidative stress and reducing the level of inflammation.

Keywords：Yangyin Yiqi Huayu Prescription; diabetic nephropathy; oxidative stress; inflammatory reaction; clinical study

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是引起腎臟疾病終末期的主要原因，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前，西醫(yī)治療主要采用調(diào)節(jié)血糖、降壓、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等措施，但效果欠佳。微量白蛋白尿是DN早期典型的臨床癥狀，可引起腎功能不全，加速其進(jìn)展。DN發(fā)病中氧化損傷和炎癥反應(yīng)起關(guān)鍵作用，二者均可誘導(dǎo)腎組織損傷。養(yǎng)陰益氣化瘀方是筆者在張錫純十全育真湯基礎(chǔ)上加減而來，本研究采用養(yǎng)陰益氣化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療早期DN氣陰兩虛夾瘀證患者，觀察其臨床療效及對(duì)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇2017年1月-2018年7月海南省中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各40例。治療組男28例，女12例;年齡33～69歲，平均年齡（51.43±4.67）歲;病程1～6年，平均病程（3.97±0.85）年。對(duì)照組男27例，女13例;年齡35～68歲，平均年齡（52.77±4.95）歲;病程1～6年，平均病程（3.83±0.94）年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)海南省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（[2018]12號(hào)）。

1.2 ?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）》^[1]DN診斷標(biāo)準(zhǔn)。3個(gè)月內(nèi)超過2次持續(xù)尿微量白蛋白30～300 mg或尿白蛋白排泄率（UAER）20～200 μg/min，血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）在正常范圍。腎臟病理表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚，系膜進(jìn)一步增寬。早期DN參照Mogensen分期選擇Ⅲ期^[2]。

1.3 ?中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》^[3]和《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》^[4]制定氣陰兩虛夾瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：尿濁、氣短、倦怠乏力、咽干口燥;次癥：手心煩熱、頭暈耳鳴、尿頻多尿、心悸不寧;舌脈：舌紫黯、少苔，脈沉弦澀。符合主癥≥2項(xiàng)、次癥≥1項(xiàng)、舌脈1項(xiàng)即可辨證。

1.4 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證者;②年齡30～70歲;③患者依從性好，自愿簽署知情同意書。

1.5 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

①有嚴(yán)重心、肺、腦及肝臟等其他重要臟器功能衰竭者;②患有其他急性腎臟病變者，如高血壓腎損害、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎;③妊娠期及哺乳期婦女;④原發(fā)性腎臟病者;⑤惡性腫瘤、急性感染發(fā)熱者;⑥對(duì)本研究藥物過敏者。

1.6 ?剔除標(biāo)準(zhǔn)

①不能配合研究者;②用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;③因病情突發(fā)終止研究者。

1.7 ?治療方法

2組均參照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）》^[1]予飲食控制、降壓、降糖、調(diào)脂等常規(guī)治療，使血壓<140/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），空腹血糖（FPG）<7.0 mmol/L。治療組在上述治療基礎(chǔ)上予養(yǎng)陰益氣化瘀方，藥物組成：黃芪30 g，黨參25 g，知母20 g，玄參20 g，山藥25 g，丹參10 g，三棱7 g，莪術(shù)7 g，龍骨（先煎）20 g，牡蠣（先煎）20 g，熟地黃15 g，茯苓15 g，澤瀉10 g。每日1劑，濃煎取汁100 mL，分2次溫服。2組均連續(xù)治療12周。

1.8 ?觀察指標(biāo)

1.8.1 ?中醫(yī)癥狀評(píng)分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》^[5]進(jìn)行中醫(yī)癥狀評(píng)分。按照尿濁、氣短、倦怠乏力、咽干口燥、手心煩熱、頭暈、心悸不寧程度的無、輕、中、重分為4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分，舌脈不計(jì)分。各項(xiàng)癥狀評(píng)分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.8.2 ?血清指標(biāo)

于治療前后清晨空腹抽取患者靜脈血，全自動(dòng)生化儀檢測(cè)SCr、BUN、UAER、FPG、糖化血紅蛋白（HbAlc）水平。ELISA檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，免疫熒光法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。

1.8.3 ?血壓

于治療前后檢測(cè)患者血壓，于每日7時(shí)、12時(shí)、23時(shí)固定3個(gè)時(shí)段檢測(cè)血壓，取平均值。

1.8.4 ?安全性指標(biāo)

檢測(cè)2組血常規(guī)、肝功能及心電圖，觀察可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.9 ?療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》^[5]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀及體征基本消失，UAER下降≥50%，F(xiàn)PG、HbAlc下降≥30%，療效指數(shù)≥70%;有效：臨床癥狀及體征改善，F(xiàn)PG、HbAlc下降<30%，UAER下降<50%，70%>療效指數(shù)≥30%;無效：癥狀體征無明顯改善或惡化，療效指數(shù)<30%，F(xiàn)PG、HbAlc、UAER無變化甚至升高?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.10 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

x（—）±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?2組臨床療效比較

治療組總有效率為85.0%（34/40），對(duì)照組為62.5%（25/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ?2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療后各項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 ?2組治療前后血壓、血糖比較

與本組治療前比較，2組治療后舒張壓、收縮壓及HbAlc、FPG水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組舒張壓、收縮壓及FPG、HbAlc水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3、表4。

2.4 ?2組治療前后腎功能比較

與本組治療前比較，2組治療后SCr、BUN、UAER水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組SCr、BUN、UAER水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

2.5 ?2組治療前后炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表6。

2.6 ?2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2組治療后SOD水平明顯升高，MDA水平明顯降低（P<0.05）。2組治療后比較，治療組SOD、MDA水平改善明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表7。

2.7 ?安全性指標(biāo)

2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 ?討論

DN是終末期腎病的主要原因，早期治療可在一定程度上延緩DN向終末期腎病發(fā)展。西醫(yī)認(rèn)為DN是糖代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥、氧化應(yīng)激等多因素作用的結(jié)果，但目前對(duì)癥支持治療效果欠佳。早期DN以持續(xù)微量白蛋白尿?yàn)橹?sup>[6]，而微量白蛋白尿是導(dǎo)致DN快速發(fā)展的關(guān)鍵原因。在DN整個(gè)病理生理過程中，氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)系統(tǒng)的平衡十分重要。DN患者長(zhǎng)期存在糖代謝異常狀態(tài)，持續(xù)性高血糖可使自由基過度生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起腎臟微循環(huán)障礙，損害腎功能，產(chǎn)生蛋白尿^[7]。方華偉等^[8]采用益腎膠囊聯(lián)合西藥治療DN，可改善老年DN患者腎功能、氧化應(yīng)激表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。孫曉澤等^[9]研究發(fā)現(xiàn)，消渴方聯(lián)合西藥治療DN可改善患者內(nèi)皮損傷，抗氧化應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)。劉海立等^[10]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方聯(lián)合西醫(yī)治療可延緩2型糖尿病腎?、羝诨颊叩募膊∵M(jìn)展，抑制腎間質(zhì)纖維化，減少尿蛋白排泄。

DN屬中醫(yī)學(xué)“消腎”范疇，《圣濟(jì)總錄》有“消腎，小便白濁如凝脂”。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，該病多由消渴日久致腎陰虧損，陰損氣耗導(dǎo)致腎氣虛損，進(jìn)而使氣陰兩虛，陰虛則無以潤(rùn)澤血脈，氣虛則血行無力，引起血行瘀滯腎絡(luò)，腎氣虛損，無力固攝腎精，腎精下泄，發(fā)為蛋白尿。故早期DN病機(jī)當(dāng)以氣陰兩虛為本，瘀血為標(biāo)。既往治療多以氣陰同補(bǔ)、活血祛瘀為法。筆者認(rèn)為，久病陰損及陽(yáng)，在補(bǔ)氣陰同時(shí)當(dāng)酌加補(bǔ)陽(yáng)之品，使陰陽(yáng)通補(bǔ)，滋陰不傷陽(yáng)。養(yǎng)陰益氣化瘀方為十全育真湯加熟地黃、茯苓、澤瀉。方中黃芪、黨參補(bǔ)氣益氣，山藥、知母、玄參滋陰降火，丹參、三棱、莪術(shù)理氣通瘀，熟地黃益氣養(yǎng)陰、填精益髓，澤瀉、茯苓淡滲利濕，熟地黃與茯苓配伍止下焦不固之滑瀉，配澤瀉淡滲入腎，宣泄腎濁，以瀉助補(bǔ);龍骨、牡蠣固澀斂汗安神。諸藥合用，于補(bǔ)中有通，有補(bǔ)有瀉，有淡滲亦有固澀之功。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪參與抗機(jī)體氧化應(yīng)激過程并具有較強(qiáng)清除氧自由基、提高免疫力的作用^[11];黨參總皂苷可抑制炎癥相關(guān)基因的表達(dá)^[12];山藥多糖可提高癡呆小鼠SOD含量，降低MDA水平^[13];知母能減輕脂多糖引起的巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)^[14];玄參提取物可通過抗炎和降血脂達(dá)到抗動(dòng)脈硬化的效果^[15];丹參提取物丹酚酸A具有抗氧化作用，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷^[16];三棱、莪術(shù)可通過抑制炎癥微環(huán)境起到抗癌作用^[17];熟地黃多糖提取物可提高小鼠免疫水平，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用^[18];茯苓多糖可增強(qiáng)腎臟抗氧化性，能延緩DN發(fā)生^[19];澤瀉水提物有顯著的利尿活性，能降低腎臟髓質(zhì)水通道蛋白^[20]，此外，史俊玲等^[21]研究發(fā)現(xiàn)澤瀉顆粒能改善血清MDA、SOD水平，有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

本研究顯示，治療組改善尿濁、氣短、倦怠乏力、咽干口燥、頭暈、手心煩熱、心悸不寧等中醫(yī)癥狀明顯優(yōu)于對(duì)照組;在穩(wěn)定血壓、調(diào)節(jié)血糖及腎功能水平上治療組亦明顯優(yōu)于對(duì)照組。DN患者持續(xù)性高血糖可使自由基過度生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。MDA是最常見的氧化應(yīng)激指標(biāo)，SOD是體內(nèi)重要的防御酶，可減輕因氧化應(yīng)激導(dǎo)致的自由基損傷。本研究顯示，治療組治療后SOD水平高于對(duì)照組，MDA水平低于對(duì)照組，提示養(yǎng)陰益氣化瘀方可抑制氧化應(yīng)激。TNF-α、hs-CRP為急性期的炎癥標(biāo)志物，參與全身性炎癥反應(yīng)，IL-6參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。本研究顯示，觀察組治療后IL-1β、IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，表明養(yǎng)陰益氣化瘀方可減輕DN患者血清炎癥反應(yīng)。

綜上所述，養(yǎng)陰益氣化瘀方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法治療早期DN氣陰兩虛夾瘀證患者效果顯著，可改善患者臨床癥狀，有抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)的作用，在一定程度上保護(hù)腎功能，且安全性較高。

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（收稿日期：2019-06-19）

（修回日期：2019-07-17;編輯：季巍?。?/p>