高密度脂蛋白對動脈粥樣硬化的雙重作用及調(diào)控的研究進展

何 東，黃春艷

(1.德陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 德陽 618000；2.四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院老年科，四川 成都 610000)

HDL是結(jié)構(gòu)復雜的巨大分子，直徑7～12nm,密度最大(1.063g/mL～1.250g/mL),其主要組成蛋白有apo-A I,apo-A II,,apo-C和apo-E等[1]。AS是全身血管結(jié)構(gòu)和功能改變的重要病理生理過程，其與一些重要的心血管疾病發(fā)病密切相關(guān)[2-3]，隨著人類生活水平的不斷提高，AS已儼然成為嚴重威脅人類生命健康的主要疾病。近年來，HDL是抗AS領域的研究熱點，其一方面具有對抗AS的心血管保護作用，最近的一些文獻研究發(fā)現(xiàn)HDL的顆粒大小及其正面性的功能可以作為冠狀動脈粥樣硬化的標記物[4]，其濃度水平的高低與動脈粥樣硬化呈負相關(guān)[5]。然而在一定條件下其功能及結(jié)構(gòu)的變化，亦可產(chǎn)生致AS性質(zhì)的負面作用。而HDL功能的增強，不但可使“失功能”HDL向“功能性”HDL的轉(zhuǎn)變，還可防止“功能性”HDL向“失功能性”HDL 轉(zhuǎn)變。因此，如何增強HDL的功能以更好的發(fā)揮其心血管保護作用，將是今后心血管領域值得探索的熱點。

1 HDL的抗AS作用

目前認為，較低水平的HDL是心血管疾病的獨立危險因子，它預示著男性和女性患者具有較高風險。全美膽固醇成人教育計劃將HDL-C低于400mg/L列為冠心病(Coronary heart disease,CHD)的危險因素，血漿HDL-C每升高10mg/L，男性和女性患CHD危險分別降低2%和3%[6-7]。HDL的抗AS作用使其成為重要的心血管保護因子，具體體現(xiàn)在：膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(Reverse cholesterol transport,RCT)，對內(nèi)皮細胞的保護，抗血栓，抗炎及抗氧化等功能。

1.1 RCT膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(RCT)是指外周組織的巨噬細胞中過多的膽固醇和磷脂向肝臟轉(zhuǎn)運的過程[8]，而在這個過程中，HDL的參與對外周細胞膽固醇外流的介導作用顯得尤為重要，其參與介導的途徑主要有3種[9]：(1)膽固醇由血管壁細胞被動地擴散至巨噬細胞內(nèi)并促成熟的HDL顆粒形成；(2)B類I型清道夫受體(SR-B1)易化的膽固醇外流；(3)三磷酸腺苷結(jié)合盒(ABCA1)轉(zhuǎn)運體介導的膽固醇主動外流。通過RCT，血漿中的游離膽固醇在HDL中才轉(zhuǎn)化為膽固醇酯并在肝臟中被清除，從而阻止膽固醇在主動脈壁和其他外圍組織中沉積。

1.2 對內(nèi)皮細胞的保護HDL的內(nèi)皮保護作用主要表現(xiàn)在兩個方面：(1)HDL可有效遏制氧化LDL以及TNF-a誘導的內(nèi)皮細胞凋亡，該效應與減少細胞內(nèi)自由基水平和降低凋亡標記物相平行，提示應與HDL及其成分的胞內(nèi)抗氧化作用有關(guān)。(2)HDL可刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO1，從而刺激PGI2生成，增強對內(nèi)皮細胞的保護功能[10]。

1.3 對抗血栓HDL的抗血栓機制主要表現(xiàn)在：(1)對血小板的影響，HDL通過抑制血小板活性因子(PAF)的釋放和血栓素2(TXA2)的生物合成，從而抑制血小板功能及TXA2的合成，并且增加PGI2的產(chǎn)生。(2)對血管內(nèi)皮的保護，HDL能拮抗氧化的低密度脂蛋白(OXLDL)引起的內(nèi)皮細胞內(nèi)Ca2+的持續(xù)增加，從而防止內(nèi)皮細胞凋亡[11]。HDL也能抑制腫瘤壞死因子-a(TNF-a)誘導的內(nèi)皮細胞凋亡[12]及抑制因增長因子缺乏相關(guān)的內(nèi)皮細胞凋亡。此外，HDL還具有抑制平滑肌細胞增殖，LDL的氧化，血小板聚集及粘附的功能[13]。

1.4 HDL的抗炎功能HDL減少細胞因子誘導的內(nèi)皮細胞粘附分子表達，并抑制單核細胞與內(nèi)皮細胞粘附，其抑制炎性細胞粘附分子的表達能力可能與載脂蛋白A1，A2，AIV或不同分子類型的磷脂如鞘氨醇-1-磷酸(S1P)和鞘氨醇磷酸膽堿存在有關(guān)。此外，BURSILL等一項研究提示rHDL通過NF-KB和過氧化物酶體增殖物激活受體的調(diào)節(jié)能夠減少趨化因子和趨化因子受體在體內(nèi)的表達[14]。

1．5 HDL的抗氧化功能HDL中apo-A1可以清除人動脈壁細胞的過氧化脂質(zhì)；HDL中的有氧化磷脂功能的對氧化酶可抗氧化，但同時其也可被氧化。PON1的測定可反映HDL的某些抗氧化功能，也可作為心血管疾病和腦梗死的生物標志物[15]。

2 失功能性HDL的致AS作用

高密度脂蛋白功能主要取決于其結(jié)構(gòu)組成。盡管大量流行病學調(diào)查和研究證明HDL-C水平與AS危險性呈負相關(guān)[16]。但研究發(fā)現(xiàn)一些人群中有較高HDL-C水平，或某些藥升高HDL-C治療后，冠狀動脈斑塊并沒有明顯改善，反而增加了患者死亡率[17]。研究證明[18]，人體在正常情況下HDL-C發(fā)揮“好”的功能，而當在外科手術(shù)，流感等應激狀態(tài)，或慢性系統(tǒng)性炎癥如CHD，糖尿病及自體免疫性疾病等情況下，HDL-C顆粒的結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變，這種改變包括HDL-C上的apo-A I含量減少，結(jié)構(gòu)功能受損，影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運，這些變化使HDL成為“失功能”性HDL，從而失去抗AS的作用。有研究在40例II型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)其中36例有明顯HDL促進膽固醇外流能力降低，與對照組比較下降40%；40例冠心病患者中HDL促進膽固醇外流能力下降36%，其他課題組的數(shù)據(jù)在代謝綜合癥和中心肥胖患者中亦顯示相同結(jié)果[19]。Nanab M等研究亦顯示[20]，HDL的主要組成蛋白apo-A1，可被氧化等機制破壞，從而使HDL能夠使膽固醇外流的蛋白質(zhì)減少，影響其膽固醇外流能力，而HDL的其他類型蛋白質(zhì)亦能被急性應激反應等氧化環(huán)境所影響，這些蛋白質(zhì)組成的變化能夠使HDL得抗炎作用轉(zhuǎn)化為致炎作用。

2．1 “失功能性”HDL介導RCT能力下降HDL介導膽固醇外流主要是apo-A I介導的，在炎癥，應激等情況下，HDL的apo-A I被氧化及非酶糖基化修飾[21]，均能選擇性抑制巨噬細胞上依賴ABCA1的膽固醇外流途徑，從而致HDL介導RCT能力異常。李公信等研究也發(fā)現(xiàn)，HDL的氧化修飾下調(diào)了人臍靜脈內(nèi)皮細胞ABCA1的表達，膽固醇的流出率降低，是其抗AS作用減弱的可能機制機制之一[22]。

2．2 “失功能性”HDL抗氧化能力下降apo-A1是HDL中關(guān)鍵的氧化脂質(zhì)受體，HDL的氧化可以導致apo-A I的分解，而后者結(jié)構(gòu)性的改變導致了與HDL相關(guān)的PON1、PAF-AH的分泌減少，從而導致了HDL的抗氧化能力的進一步下降[23-24]。

2．3 抗炎能力減弱或轉(zhuǎn)化為促炎作用PON1，PAF-AH酶活性減弱，水解氧化LDL中氧化磷脂的能力降低，而血清淀粉樣蛋白A、血漿銅藍蛋白等急性反應蛋白增加，均使HDL向促炎作用轉(zhuǎn)變。

3 理性調(diào)控HDL

既然在炎癥，氧化應激，血脂紊亂及高血糖等環(huán)境中可引起HDL結(jié)構(gòu)及組分的病理性修飾，導致HDL特征性結(jié)構(gòu)的改變，從而引起功能性HDL的生物學等功能降低甚至喪失，進一步轉(zhuǎn)變?yōu)橹翧S性質(zhì)的“失功能性”HDL，因此，單獨的HDL-C水平的升高并不意味著其抗AS功能的增強，而應著重HDL功能的增強。如何通過增強或調(diào)整HDL結(jié)構(gòu)組成，促進失功能性HDL向功能性HDL轉(zhuǎn)變，并且防止功能性HDL向失功能性HDL的轉(zhuǎn)變，從而發(fā)揮其抗AS作用，才是調(diào)控HDL的正確途徑。曾被寄予厚望的CETP抑制劑torcetrapib可顯著提高HDL-C水平，但有關(guān)實驗結(jié)果表明[25]，阿伐他汀組HDL-C水平升高0.02mmol/L,阿伐他汀組+torcetrapib組升高0.74mmol/L,但阿伐他汀組+torcetrapib組治療24個月后，并未顯示延緩頸動脈AS進展，甚至一些指標顯示加速了AS進程[26]。而一些遺傳性疾病，例如卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)缺陷和家族性a-脂蛋白缺乏癥(Tangier病)等HDL-C水平較低，然而這些患者心血管疾病發(fā)生率并不高。

目前正在研發(fā)的HDL功能增強劑的主要作用靶點為apo-A I,HDL代謝，膽固醇逆轉(zhuǎn)運和受體介導的肝臟對HDL的攝取,其中apo-A I可能是研發(fā)得較成熟的候選靶點。apo-A I是HDL最主要的結(jié)構(gòu)和功能蛋白，約占HDL蛋白總量的70%[27]，HDL對AS的正面作用很大程度上取決于其主要組成蛋白-apo-A I，而apo-A I模擬肽4F的抗AS作用主要包括增強膽固醇外流，促進致炎HDL向抗炎HDL的轉(zhuǎn)變及較少脂蛋白的氧化[28]。最近一項研究亦顯示，用D-4F治療的糖尿病大鼠在全主動脈及主動脈根部的AS病變區(qū)域較未用D-4F治療的糖尿病大鼠顯著下降，并且兩對照組的葡糖糖，胰島素，總膽固醇，HDL-C及甘油三酯酸酯水平并無差異[29]，這說明apo-A I在并未影響TC及HDL-C水平的情況下，產(chǎn)生了對抗AS的作用，這可能與apo-A I增強了HDL功能有關(guān)。

4 展望

綜上所述，本文探討了HDL對AS的雙重作用，單純升高HDL水平并不可取，目前以apo-A I作為靶點從而增強HDL功能，使HDL的致炎向抗炎即失功能性HDL向功能性HDL的轉(zhuǎn)變，并防止功能性HDL向失功能性HDL轉(zhuǎn)變，是當前及今后心血管領域探究的熱點之一，然而有關(guān)apo-A I能在多大程度增強HDL的功能，即HDL的抗AS作用是否與apo-A I的含量呈濃度依賴性還有待進一步研究證實。另外，目前尚缺乏相關(guān)基因?qū)W研究證實apo-A I的抗AS作用，可在今后的基礎動物實驗中考慮敲除apo-A I相關(guān)基因以觀察AS的發(fā)生、發(fā)展，以進一步證實其作用機制。最后，目前有關(guān)apo-A I類藥物的抗AS作用的研究仍有待于大規(guī)模，多中心的臨床評價，且缺乏其在降低心血管疾病危險性方面起關(guān)鍵作用的依據(jù)。這些問題相信在今后的進一步研究中能夠得到進一步證實。