阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的病因研究進(jìn)展

劉來艷，劉少峰

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，安徽 蕪湖 241000)

OSAHS是指睡眠時(shí)患者從鼻腔到喉咽的上呼吸道塌陷阻塞，引起一系列病理和生理變化，如全身性缺氧和二氧化碳潴留、睡眠障礙、胸部壓力變化，導(dǎo)致血氧飽和度下降頻繁發(fā)生、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并伴有明顯打鼾、白天嗜睡、精神差、記憶力減退、注意力不集中、性格抑郁或暴躁等癥狀，繼而導(dǎo)致高血壓、冠心病、糖尿病、腎功能衰竭、消化功能紊亂等多器官多系統(tǒng)損害[1]。OSAHS是最常見的睡眠呼吸障礙疾病，發(fā)病率較高，嚴(yán)重者發(fā)生夜間猝死。因此，該病也越來越引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視，并且也成為多個(gè)學(xué)科研究的熱點(diǎn)之一。

1 OSAHS病因

1.1 上氣道解剖性狹窄OSAHS患者上氣道狹窄原因包括相關(guān)上氣道內(nèi)外疾病、上氣道四周軟組織增生肥厚以及顱面發(fā)育畸形，這些病因可直接造成上氣道管腔的狹窄，從而通氣受阻。上氣道是由鼻咽、口咽、喉咽及喉所組成，以上呼吸道任一部位發(fā)生狹窄都可導(dǎo)致通氣受阻、呼吸暫停。從上至下，首先是鼻-鼻咽部：該處是位于顱底與軟腭平面之間，經(jīng)鼻后孔連接鼻腔，引起該部位通氣受阻的常見原因有：鼻中隔偏曲、鼻竇炎、鼻息肉、鼻腔鼻竇良惡性腫瘤、慢性肥厚性鼻炎、鼻咽纖維血管瘤、鼻咽癌、腺樣體肥大等，有研究顯示，以上種種鼻部疾病導(dǎo)致鼻阻力增加可能是OSAHS的單獨(dú)危險(xiǎn)因素[2]；其次是口咽部：該部分是位于軟腭和會厭上緣平面之間，引起該部位受阻的幾個(gè)常見原因有:扁桃體肥大、懸雍垂肥大或過長、咽側(cè)索肥厚、軟腭的肥厚等；再次是喉咽部：該部分是位于會厭上緣平面與環(huán)狀軟骨下緣平面之間的咽腔區(qū)域，常見阻塞原因如：舌肥厚、舌根后墜、巨大舌癥、舌異位甲狀腺、舌良惡性腫瘤等[3]；最后為喉部，該部分上方開始于喉入口,下方達(dá)環(huán)狀軟骨的下緣并于氣管相連接，常見阻塞原因有：喉癌、聲帶麻痹、會厭囊腫、聲帶息肉等[4]。除上氣道本身因素外，上氣道周圍一些占位病變也可對上氣道造成壓迫、推擠，從而導(dǎo)致上氣道狹窄，比如：咽后隙及咽旁間隙膿腫或者腫瘤、甲狀腺肥大、甲狀腺腫瘤等。另外，顱面發(fā)育畸形如Prader-Willi綜合征、Piene-Robin綜合征、Down綜合征、Treacher-Collins綜合征、Hurler-Scheie綜合征、Cruzon綜合征等等，因先天性發(fā)育異常導(dǎo)致相關(guān)上呼吸道腔解剖性狹窄，也是發(fā)生OSAHS的常見病因。顱面發(fā)育不僅是先天性的，后天獲得性因素也可造成發(fā)育異常，比如兒童腺樣體肥大，因?yàn)殚L期鼻通氣受阻和張嘴呼吸，形成了頜骨變長、腭骨上拱、上下牙列不齊、嘴唇變厚等腺樣體面容，影響了下頜骨的發(fā)育。

1.2 上氣道功能性塌陷臨床上常見一部分OSAHS患者在清醒時(shí)并無明顯上氣道解剖的狹窄，所以維持上氣道呼吸的通暢，是通過解剖結(jié)構(gòu)和上氣道擴(kuò)張肌兩方面因素共同作用的結(jié)果。肌肉擴(kuò)張氣道在口咽部表現(xiàn)尤其明顯，因?yàn)榭谘是皇巧蠚獾乐形ㄒ挥绍浗M織構(gòu)成的部分，無軟骨或骨性支架來支撐。上氣道擴(kuò)張肌主要包括：調(diào)節(jié)咽腔各壁位置的咽肌(腭舌肌、咽括約肌)；調(diào)節(jié)舌骨位置的咽肌(二腹肌、胸骨舌骨肌等)；調(diào)節(jié)軟腭位置的咽肌(鼻翼肌、腭帆張肌、腭帆提肌)；調(diào)節(jié)舌位置的咽肌(頦舌肌、頦舌骨肌、舌骨舌肌、莖突舌肌)等，通過調(diào)節(jié)舌咽周圍軟組織的位置來實(shí)現(xiàn)對氣道的擴(kuò)張。以上肌肉的活性增強(qiáng)機(jī)制較復(fù)雜，刺激因素包括中樞系統(tǒng)發(fā)出的呼吸指令、高二氧化碳、低氧、清醒狀態(tài)本身以及清醒時(shí)的咽內(nèi)負(fù)壓。多項(xiàng)研究表明，OSAHS患者咽腔擴(kuò)大肌及頦舌肌在不同狀態(tài)下活性不同，在清醒時(shí)活性明顯增強(qiáng)，而在睡眠時(shí)活性減弱或者消失。睡眠狀態(tài)下會出現(xiàn)原本清醒時(shí)能夠激活上氣道擴(kuò)張肌的多種神經(jīng)反射減弱，比如上呼吸道負(fù)壓神經(jīng)反射、體位反射等。從而加重了原本存在解剖結(jié)構(gòu)性狹窄的上氣道阻塞，嚴(yán)重時(shí)完全閉塞，發(fā)生暫時(shí)性呼吸中斷。但是，趙穎[5]等研究顯示頦舌肌在睡眠和清醒兩種狀態(tài)呼吸時(shí)的活性沒有明顯不同，反而在呼吸中斷時(shí)才表現(xiàn)出活性明顯增強(qiáng)。從這一結(jié)果看出，上氣道擴(kuò)張肌活性調(diào)節(jié)復(fù)雜，仍需相關(guān)研究進(jìn)一步探索。除了上氣道擴(kuò)張肌活動機(jī)制，人們越來越重視上氣道骨骼肌損傷機(jī)制在OSAHS中發(fā)揮的作用，該機(jī)制可能為：長時(shí)間的打鼾引起上氣道骨骼肌反復(fù)振動，導(dǎo)致肌細(xì)胞受損，發(fā)生缺氧、炎性反應(yīng)及代謝異常等，長期作用后進(jìn)一步造成骨骼肌脂肪變、肌張力減弱，加重上氣道塌陷，并且形成惡性循環(huán)[6]。另外，打鼾造成的咽部軟組織振動還可造成上氣道肌肉的有關(guān)神經(jīng)損害，從而使氣道擴(kuò)張肌的活性降低[7]。支配上氣道的肌肉活動調(diào)節(jié)異常可引起上氣道功能性塌陷，其中上氣道擴(kuò)張肌起主要作用，除此之外，還包括上氣道內(nèi)本身壓力改變、上氣道液體的表面張力、上氣道四周組織壓力等多種因素，且常常為兩種或兩種以上因素共同作用。

1.3 胖肥OSAHS好發(fā)于肥胖人群，有研究表明該人群中男性患病率為42%～48%，女性患病率為8%～38%[8]，而60%～70%的OSAHS患者合并肥胖，肥胖是OSAHS發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[9]，國外也有研究表明，體重增加可以加重OSAHS病情，該研究對輕度OSAHS患者進(jìn)行了4年的隨訪跟蹤，發(fā)現(xiàn)被研究者體重增加10%，就會有6倍向中重度病情轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前研究表明肥胖導(dǎo)致OSAHS的原因是多方面的。首先，人體肥胖時(shí)有過量的脂肪沉積在上呼吸道及其周圍，出現(xiàn)舌、軟腭、懸雍垂、咽后外側(cè)壁等部位肥厚，氣道腔明顯減小以及舒張功能降低，從而導(dǎo)致OSAHS發(fā)生或者病情加重。另有研究表明肥胖者胸腹部脂肪堆積過多，可通過縮小肺容積和限制肺擴(kuò)張來導(dǎo)致上氣道塌陷，從而發(fā)生OSAHS[11]。Vgontzas等人借助CT來測量相關(guān)數(shù)據(jù)，對比了年齡和肥胖程度都相似的OSAHS組和正常對照組身體脂肪分布情況，同樣發(fā)現(xiàn)了OSAHS患者有更明顯的內(nèi)臟脂肪分布[12]。多項(xiàng)研究表明[13]，OSAHS患者血漿瘦素含量升高，另有研究顯示[14]，肥胖患者常伴有血漿瘦素含量高，并且認(rèn)為與瘦素抵抗有關(guān)。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種能夠抗肥胖的激素，如果該激素不能發(fā)揮正常功能或者出現(xiàn)功能抵抗，則會造成人體脂肪分布異常，從而出現(xiàn)脂肪向心性沉積，發(fā)生或者加重OSAHS。但是，也有研究表明相似肥胖的OSAHS患者與對照組的瘦素含量沒有明顯不同[15]，故關(guān)于瘦素的OSAHS作用機(jī)制需待進(jìn)一步研究。

1.4 內(nèi)分泌因素大樣本流行病學(xué)研究表明男性O(shè)SAHS發(fā)病率明顯高于女性，是女性的2～3倍[16]。絕經(jīng)期前女性O(shè)SAHS發(fā)病率明顯低于男性及絕經(jīng)期后女性[17]，目前學(xué)者認(rèn)為導(dǎo)致這種結(jié)果的主要原因是兩性性激素分泌的差異。內(nèi)分泌失調(diào)及功能紊亂對OSAHS的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，并且互為因果，關(guān)系復(fù)雜[18]。與OSAHS關(guān)系密切的內(nèi)分泌疾病包括：糖尿病、甲狀腺功能減低、肢端肥大癥、Cushing綜合征等等。研究表明，糖尿病患者發(fā)生OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的3～4倍，并且發(fā)生睡眠呼吸紊亂時(shí)，常常同時(shí)出現(xiàn)中樞性和阻塞性兩種類型呼吸暫停[19]。糖尿病患者易發(fā)生OSAHS的原因可能為：患者常伴肥胖，過多脂肪在體內(nèi)分布，造成上氣道變窄、頸部變粗；長期血糖異常造成微細(xì)血管、周圍和中樞神經(jīng)病變，導(dǎo)致上氣道肌肉張力下降、活動失調(diào)，損害呼吸中樞等。25%甲狀腺功能減低患者伴發(fā)OSAHS[20]，其原因可能為：甲減患者表現(xiàn)為舌肥大、咽部軟組織張力低，直接引起口咽部氣道狹窄；伴有粘液性水腫時(shí)，上氣道相關(guān)肌肉活性低，不能抵抗吸氣時(shí)氣道內(nèi)負(fù)壓，從而使上氣道發(fā)生塌陷；另外有研究表示，甲減可減弱中樞呼吸反應(yīng)[21]。肢端肥大癥患者不僅表現(xiàn)為手腳粗大，同樣可出現(xiàn)舌體及咽部肌肉肥大，其中有一半左右患者伴有OSAHS。除以上因素以外，胰島素抵抗、生長激素水平異常、瘦素分泌異常等均參與OSAHS發(fā)病。

1.5 不良生活習(xí)慣研究表明[22]，吸煙是OSAHS的危險(xiǎn)因素，其具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與吸煙導(dǎo)致的氣道炎癥影響氣道功能有關(guān)。飲酒與OSAHS發(fā)病密切相關(guān)[23]，目前認(rèn)為，其發(fā)生原因可能為酒精降低了上氣道的中樞驅(qū)動，使咽部肌肉活性降低，導(dǎo)致上氣道塌陷，發(fā)生呼吸暫停，并且使呼吸暫停時(shí)間變長和低氧血癥加重。Eiseman等研究表明體位與OSAHS發(fā)病相關(guān)性高[24]，普遍認(rèn)為，由于重力作用，仰臥位睡眠會加重舌根后墜，導(dǎo)致或者加重OSAHS。

2 體會

OSAHS的病因是因人而異、多方面、全身性、互為因果、錯(cuò)綜復(fù)雜的，對于其中一些病因仍存在爭議，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還需要進(jìn)一步研究，不斷探索更多OSAHS發(fā)病機(jī)制來提高該病的預(yù)防和治療水平。OSAHS的治療方法眾多，OSAHS患者的病情也因人而異、復(fù)雜多變，臨床上通常需要聯(lián)合多種治療方法才可獲得較好的治療效果，而且在治療過程中，需要重視患者的隨訪及治療方法的調(diào)整，以使患者得到長期較好的治療。隨著國內(nèi)外對OSAHS病因?qū)W、檢查方法、治療方法的不斷進(jìn)展，可為患者提供更精準(zhǔn)的、更個(gè)體化的治療。