小而密低密度脂蛋白膽固醇與慢性腎臟病的相關(guān)性研究進(jìn)展

鄧輝艷,孫源博,王曉莉,李桂芹

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院研究生院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院腎內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)作為全球公共衛(wèi)生的主要問(wèn)題之一，其發(fā)病率及死亡率正在逐年升高。腎移植、終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)、透析患者均處于動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的高危風(fēng)險(xiǎn)之中[1]。小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low-density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)是臨床血脂常規(guī)檢查中的檢測(cè)指標(biāo)之一，研究表明：血清sdLDL-C的升高與多種疾病密切相關(guān)，其提示疾病進(jìn)展及預(yù)后的作用已經(jīng)引起了人們的廣泛關(guān)注。據(jù)報(bào)道，sdLDL-C可作為多種慢性臨床疾病，特別是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)死亡風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的重要指標(biāo)之一[2]。sdLDL-C受到重視最初起源于其在致AS方面的研究進(jìn)展。但最近研究發(fā)現(xiàn)，高水平的sdLDL-C可預(yù)測(cè)冠心病、糖尿病、腦梗死、代謝綜合征、頸動(dòng)脈斑塊、脂肪肝等疾病。據(jù)有關(guān)腎臟病的報(bào)道，sdLDL-C與腎移植、慢性腎臟病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，已成為預(yù)測(cè)腎臟病患者合并CVD死亡率及預(yù)后的又一新生化指標(biāo)[2-3]。實(shí)驗(yàn)和臨床研究提示，隨著CKD進(jìn)展，血脂代謝紊亂可能會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，影響腎臟功能，最終可能加速慢性腎衰竭(chronic renail failure,CRF)的發(fā)生及進(jìn)展[4]。高脂血癥和被修飾的sdLDL-C顆粒的持續(xù)積累是AS和CKD的共同特征[5]。有研究證實(shí)，sdLDL-C在AS發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，AS的發(fā)展與CKD患者血脂分布的持續(xù)性改變相關(guān)[6]。本文旨在進(jìn)一步探討sdLDL-C與CKD的發(fā)生及病情進(jìn)展的關(guān)系。

1 sdLDL-C與CKD患者并發(fā)CVD的關(guān)系

Mikolasevic等[1]、Shen等[2]和Chen等[4]的研究均報(bào)道，sdLDL-C為致AS最為重要的脂蛋白亞型之一，是預(yù)測(cè)CVD發(fā)生及發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而CVD是CKD患者臨床死亡的主因。當(dāng)GFR<50～60mL/(min·1.73m2)時(shí)，CKD患者因CVD死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高；當(dāng)GFR<45mL/(min·1.73m2)時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)是成倍增長(zhǎng)的[7]。隨著腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)的逐漸下降，肌酐清除率(creatinine clearac rate,CCr)降低，蛋白代謝的最終代謝產(chǎn)物過(guò)度潴留于血管系統(tǒng)，造成人體血管的損傷，CKD并發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加[7-8]。對(duì)于CKD患者，包括正在接受血液透析(hemodialysis,HD)或者腎臟移植等治療的患者，CVD的死亡率是同年齡正常人群的50～500倍[9]。因而，美國(guó)腎臟協(xié)會(huì)已經(jīng)建議CVD的極高危組包括CKD患者[8]。CKD加速AS及斑塊形成的發(fā)病機(jī)制已成為目前試驗(yàn)及臨床研究中的熱點(diǎn)問(wèn)題。多項(xiàng)研究[8]都證實(shí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與CKD患者GFR水平呈明顯正相關(guān)。研究表明，與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的不僅僅是高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的水平，還有HDL、LDL的性質(zhì)[10]。實(shí)際上，sdLDL-C已成為新的CVD危險(xiǎn)因素[3]。Shen H等[2]對(duì)145例CKD3期-4期的患者，進(jìn)行了一項(xiàng)為期4年的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)CKD患者血清sdLDL-C濃度的升高與CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)之間存在著重要的相關(guān)性。多變量Cox回歸分析表明：sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C是CVD發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。AS的持續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致了血管管腔狹窄、冠脈灌注減少、心肌缺氧缺血，從而引起急性心肌梗死(acute myocardil infarction,AMI)，心力衰竭甚至猝死。Tsai等[11]、Zhang等[12]、和Snmez等[13]的相關(guān)研究均表明，sdLDL-C的水平與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈明顯相關(guān)性。即便經(jīng)過(guò)藥物治療及早期的血管重建依然無(wú)法降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗煌趥鹘y(tǒng)的危險(xiǎn)因素[14]。

2 sdLDL-C與CKD的相關(guān)性及臨床應(yīng)用

2.1 sdLDL-C與CKD的關(guān)系sdLDL-C作為促CVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，對(duì)CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加發(fā)揮著特別重要的作用[11-12,14]。因此，可以提出一個(gè)合理的假設(shè)：在CKD患者中，測(cè)定血清sdLDL-C濃度對(duì)于CKD患者病情的診斷或評(píng)估可能有一定的價(jià)值。血脂異常是CKD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，與GFR下降的程度有關(guān)，脂質(zhì)譜的變化受蛋白尿嚴(yán)重程度、腎功水平等影響[15-16]。非透析CKD患者(G1-4)HDL下降，甘油三酯(triglyceride，TG)升高，TC、LDL-C正?；蚪档汀５诖祟?lèi)患者中，導(dǎo)致AS的脂質(zhì)是十分隱匿的，這些脂質(zhì)包括：IDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、脂蛋白a(lipoprotein(a),Lp(a))和sdLDL-C[1]。不同研究表明[1,6]：在CKD1-4期，血清sdLDL-C水平是升高的，但在ESRD及HD患者中，sdLDL-C是通常降低的。劉軍[17]進(jìn)行了一項(xiàng)不同腎小球?yàn)V過(guò)率患者sdLDL水平的回顧性研究，將153名研究對(duì)象分為3組：腎小球?yàn)V過(guò)率<35 mL/(min·1.73m2)組、腎小球?yàn)V過(guò)率35～60 mL/(min·1.73m2)組、腎小球?yàn)V過(guò)率>60ml/(min·1.73m2)組，研究顯示，CKD分期、GFR水平不同，血清sdLDL水平存在顯著性差異，進(jìn)一步說(shuō)明sdLDL水平隨著GFR的下降發(fā)生著相應(yīng)的變化。CKD是一個(gè)氧化應(yīng)激增加、免疫炎癥、內(nèi)皮功能障礙、間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞活化、Wnt/bei/β-catenin信號(hào)通路的激活的過(guò)程，sdLDL-C水平的升高與慢性腎功能不全密切相關(guān)。CKD患者血脂異常的發(fā)生率明顯高于健康人群，表現(xiàn)為T(mén)G、TC升高，HDL-C 降低和小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sdLDL)的蓄積，促成AS，導(dǎo)致CVD[18]。Moradi[19]、Bang[20]已經(jīng)表明：尿毒癥環(huán)境可阻礙血清HDL的有利作用，如保護(hù)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)免受氧化的能力、反膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)能力、抗炎特性。2012年，Chu M等[21]對(duì)131例CKD患者以及從香港、澳門(mén)招募的121名年齡和性別相匹配的對(duì)照者，進(jìn)行了血脂成分的測(cè)定。其中，sdLDL、極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)、IDL通過(guò)聚丙烯酰胺梯度凝膠電泳法測(cè)定。研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，CKD患者TC、LDL-C、HDL-C顯著降低、VLDL、TG、中間密度脂蛋白(intermediated density lipoprotein,IDL)和sdLDL升高。與低TC和LDL-C相比，CKD患者的sdLDL和sdLDL/LDL比值明顯升高。CKD患者通常有高甘油三酯血癥，可能由以下機(jī)制引起：(1)肝臟TG脂肪酶及脂蛋白脂肪酶的活性下降是導(dǎo)致TG分解代謝延遲最重要的機(jī)制之一；(2)脂肪酶抑制劑，如：載脂蛋白C(apolipoprotein C-III,ApoC-III)水平的升高，也可使TG分解代謝延遲，另外，ApoC-III還參與了阻礙富含TG的脂蛋白(如：VLDL)的分解代謝；(3)肝臟合成富含TG的脂蛋白濃度的升高，使得TG水平升高等[22]。鑒于富含TG的脂蛋白分解代謝障礙，尤其是富含TG的VLDL，sdLDL的生成明顯增加。此外，肝臟釋放VLDL中的TG，經(jīng)過(guò)脂肪酶的水解作用，生成sdLDL。LDL亞類(lèi)向小而致密顆粒的重新分配主要是由于TG濃度升高以及隨之增強(qiáng)的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)和肝脂肪酶活性所致。因此，在高甘油三酯的受試者中，預(yù)測(cè)sdLDL-C升高是合理的[23]。sdLDL-C可作為一個(gè)診斷性生物標(biāo)志物，并與其他生物標(biāo)志物結(jié)合起來(lái)用于糖尿病腎病的早期診斷、評(píng)價(jià)和病情追蹤[25]。因此，未來(lái)sdLDL-C將越來(lái)越多地被應(yīng)用于CKD患者CVD以及其他與血脂異常相關(guān)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[22]。

CKD患者sdLDL-C水平，除了受到與腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物等因素影響以外，同時(shí)還受到炎性指標(biāo)(如：半乳糖凝集素-3)的影響。2014年，Savic等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)在CKD患者中血清半乳糖凝集素-3和sdLDL-C是否存在獨(dú)立聯(lián)系的相關(guān)性研究，納入HD100例和透析前患者50例，以及94名健康人作為研究對(duì)象。研究表明：在CKD的不同階段，血清sdLDL-C的濃度及比例有相應(yīng)的改變。研究發(fā)現(xiàn)HD前組和HD組的半乳糖凝集素-3水平高于對(duì)照組，有顯著性差異。HD前組sdLDL-C濃度最高，HD組最低。半乳糖凝集素-3增高的CKD患者，其血清sdLDL-C水平顯著高于半乳糖凝集素3低水平的對(duì)照組。結(jié)果表明，sdLDL-C是決定半-乳糖凝集素-3濃度的獨(dú)立因素。在半乳糖凝集素-3水平升高的CKD患者中，其血清sdLDL-C水平顯著升高。此外，Savic等[6]對(duì)CKD患者的sdLDL-C、半乳糖凝集素-3水平進(jìn)行了相關(guān)分析，結(jié)果顯示sdLDL-C與TC和LDL-C濃度呈正相關(guān)。這項(xiàng)研究證實(shí)在CKD患者AS進(jìn)展過(guò)程中，sdLDL-C與半乳糖凝集素-3之間存在著復(fù)雜的相互作用[3]。

2.2 HD患者中血清sdLDL-C水平的變化Savic等[6]將150例CKD患者分為兩組(HD前組與HD組)，94例作為健康對(duì)照組，進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)三組血清sdLDL-C水平的對(duì)照研究。研究結(jié)果揭示HD前組sdLDL-C的濃度最高，HD組的sdLDL-C水平最低。HD患者的血清TC、LDL-C和TG水平下降以及隨后sdLDL-C水平降低可能是由于此類(lèi)患者存在長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致。HD和透析前患者中LDL亞類(lèi)分布存在一定的差異，出現(xiàn)這種差異可能是由透析前組患者存在更為嚴(yán)重的血脂紊亂所致。在CKD進(jìn)展過(guò)程中，伴有大量蛋白尿的患者，常常伴發(fā)血脂異常，進(jìn)一步加重腎臟損傷。ESRD患者可繼發(fā)血脂異常，同時(shí)出現(xiàn)血清TG升高、高膽固醇血癥,CM、VLDL、IDL、LDL增加，而HD明顯降低，從而形成惡性反饋環(huán)，加速患者病情進(jìn)展[5,19]。

3 sdLDL-C與藥物

目前，已有大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，sdLDL-C可作為新的生物化學(xué)標(biāo)志物，用于監(jiān)測(cè)飲食及降脂藥物的治療效果。2014年，Takagi等[25]為明確瑞舒伐他汀對(duì)降低CKD患者血清sdLDL-C水平的臨床效果，對(duì)7802例CKD患者患者進(jìn)行一項(xiàng)回歸薈萃分析。研究顯示，對(duì)于降低血清sdLDL-C水平的治療作用，瑞舒伐他汀比阿伐他汀似乎更有效。但目前尚不清楚通過(guò)改變sdLDL-C顆粒大小是否能延緩CKD的進(jìn)展?？傊?，瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療可以降低血清LDL及sdLDL-C水平。Zeljkovic[3]等在免疫抑制治療對(duì)LDL和HDL顆粒特征影響的研究中指出，接受環(huán)孢菌素治療的患者與他克莫司治療患者相比，sdLDL-C和sdLDL-apoB濃度即(sdLDL-apoB/血清apoB)×100%顯著升高。

4 結(jié)論

機(jī)體血脂代謝紊亂是導(dǎo)致CKD進(jìn)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，有研究報(bào)道[26]，sdLDL-C是一種可預(yù)測(cè)AS發(fā)生及進(jìn)展的脂質(zhì)顆粒。此外，AS是繼發(fā)于血管損傷的炎癥反應(yīng)，炎癥因子在AS發(fā)生及進(jìn)展的全過(guò)程均具有持續(xù)的作用。易被氧化修飾的sdLDL-C極易黏附于血管壁，致AS，進(jìn)而加速CKD的進(jìn)展。CKD的發(fā)生與進(jìn)展可與血清sdLDL-C水平存在著一定的相關(guān)性。但sdLDL-C導(dǎo)致腎損害并加速CKD發(fā)生及進(jìn)展的具體機(jī)制尚未完全清楚，無(wú)法完全明確因果關(guān)系，有待進(jìn)一步研究探討。