多索茶堿聯(lián)合阿奇霉素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床研究進(jìn)展

王丹丹，王艷嬌，張晶晶，萬(wàn)亞楠，宋振鑫，別福鑫，張 偉

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院呼吸內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011；3.煙臺(tái)南山學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264000)

慢性阻塞性肺疾病是常見的慢性氣道疾病，具有高患病率和死亡率的特點(diǎn)，社會(huì)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，且逐漸升高，現(xiàn)已成為世界第4順位死因，且到2020年將會(huì)上升至第3位[1]。慢性阻塞性肺疾病主要分為早期、穩(wěn)定期和急性加重期，在慢阻肺穩(wěn)定期進(jìn)行積極的治療能有效預(yù)防和控制病情，降低急性加重頻率，減輕急性加重嚴(yán)重程度，并且改善肺功能。因此，對(duì)慢阻肺穩(wěn)定期的防控已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)的重要課題。2018年GOLD慢阻肺指南推薦甲基黃嘌呤類藥物作為慢阻肺穩(wěn)定期的治療方案，同時(shí)增加了大環(huán)內(nèi)脂類抗生素在穩(wěn)定期的藥物臨床研究證據(jù)。但目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)尚無(wú)關(guān)于多索茶堿聯(lián)合阿奇霉素治療穩(wěn)定期慢阻肺的研究報(bào)道。本文就多索茶堿及阿奇霉素在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的臨床應(yīng)用價(jià)值做一綜述。

1 慢性阻塞性肺疾病的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制

1.1 危險(xiǎn)因素慢阻肺發(fā)病的危險(xiǎn)因素具有多元化的特征，是環(huán)境因素與基因的易感性互相作用的結(jié)果。煙草吸入是慢阻肺最主要的環(huán)境危險(xiǎn)因素，包括吸煙與被動(dòng)吸煙。煙草吸入的有害顆?；驓怏w可以引起肺內(nèi)炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡。Forey等[2]研究顯示，與從不吸煙者相比，COPD在有吸煙史者人群中患病率更高。吸煙時(shí)間越長(zhǎng)、吸煙量越多，慢阻肺患病率越高。但是煙草吸入并不是慢阻肺發(fā)病的唯一因素，研究顯示，遺傳因素也是慢阻肺發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，有慢阻肺家族史的人群患慢阻肺的危險(xiǎn)性更高[3]。遺傳性α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)是最重要的基因易感危險(xiǎn)因素。單個(gè)基因如基因編碼基質(zhì)金屬蛋白酶12(MMP12)，與肺功能下降相關(guān)。2019年GOLD指南指出谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因型缺失顯著增加慢阻肺發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。與COPD相關(guān)的基因位點(diǎn)還包括α-煙堿乙酰膽堿受體、刺猬因子相互作用蛋白(HHIP)附近的標(biāo)記點(diǎn)和其它幾個(gè)位點(diǎn)。但這些基因究竟是COPD的發(fā)病基因還是致病基因的標(biāo)記尚不明確。此外，年齡和性別也被列為慢阻肺的危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增加，尤其是40歲以上人群，COPD患病率呈急劇增加趨勢(shì)。高齡之所以成為COPD的危險(xiǎn)因素，可能與肺功能自然衰減、暴露因子時(shí)間累積等有關(guān)[4]。過(guò)去大多數(shù)研究報(bào)道顯示，男性COPD的患病率及死亡率高于女性，但近期一些發(fā)達(dá)國(guó)家的數(shù)據(jù)表明男女COPD的患病率幾乎相等，可能反映出吸煙分布模式的改變。顆粒暴露與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)也是引發(fā)慢阻肺的危險(xiǎn)因素。研究表明，PM2.5與COPD的患病率相關(guān)。2019年GOLD指南新增了室內(nèi)生物燃料的使用增加女性患COPD風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。貧困與氣道阻塞密切相關(guān)，經(jīng)濟(jì)收入與COPD患病的危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān)[5]。引發(fā)此病的因素還包含肺的生長(zhǎng)發(fā)育，任何可能影響肺生長(zhǎng)發(fā)育的原因，如低體重兒和呼吸道感染等，都是潛在的慢阻肺危險(xiǎn)因素。研究顯示，氣道高反應(yīng)也會(huì)增加COPD的患病率。李清等[6]研究表明，氣道高反應(yīng)組COPD發(fā)病率顯著增高，且氣道高反應(yīng)者FEV1/FVC更難逆轉(zhuǎn)。感染可增高慢阻肺患病風(fēng)險(xiǎn)，還可導(dǎo)致慢阻肺急性發(fā)作、加劇疾病進(jìn)展，包括呼吸道感染、結(jié)核病、HIV感染等，但是目前尚不清楚感染否可以直接導(dǎo)致慢阻肺發(fā)病。

1.2 發(fā)病機(jī)制氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥是慢阻肺的特征性改變。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞參與了慢阻肺的發(fā)病過(guò)程，其中，中性粒細(xì)胞的趨化和活化是慢阻肺炎癥過(guò)程的中心環(huán)節(jié)。COPD患者的中性粒細(xì)胞增加提示了其趨化和細(xì)胞外蛋白水解作用的增強(qiáng)，通過(guò)釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等多種生物活性物質(zhì)，引起慢性黏液高分泌狀態(tài)進(jìn)而降解宿主基質(zhì)組織及細(xì)胞外基質(zhì)的許多關(guān)鍵組分，從而破壞肺實(shí)質(zhì)[7]。蛋白酶-抗蛋白酶失衡也參與了COPD的發(fā)生。COPD患者肺部的蛋白酶和抗蛋白酶處于失衡狀態(tài)。研究表明，彈性蛋白及蛋白酶家族中的多種蛋白酶可造成肺部結(jié)締組織損傷?？沟鞍酌钢衋1-抗胰蛋白酶(a1-AT)的活性最強(qiáng)，與慢阻肺的嚴(yán)重程度相關(guān)[8]。蛋白酶增多或抗蛋白酶不足導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞是產(chǎn)生肺氣腫氣道改變的重要機(jī)制。氧化應(yīng)激可能是COPD的一個(gè)重要放大機(jī)制。氧化劑可作用于氣道上皮細(xì)胞及基質(zhì)蛋白從而直接損傷氣道和肺組織，另外還可以激活相應(yīng)的分子機(jī)制從而導(dǎo)致一系列病態(tài)改變?nèi)绶蝺?nèi)炎癥、抗蛋白酶氧化失活和氣道粘液高分泌等，從而促進(jìn)慢阻肺的發(fā)生發(fā)展。Cristovao等[9]研究發(fā)現(xiàn),慢阻肺患者的氧化應(yīng)激增加。許多研究表明慢阻肺急性加重期氧化應(yīng)激會(huì)進(jìn)一步加重。細(xì)支氣管周圍及間質(zhì)纖維化是引發(fā)COPD的機(jī)制之一。有報(bào)道指出COPD患者及無(wú)癥狀吸煙者中均存在細(xì)支氣管周圍及間質(zhì)纖維化。生長(zhǎng)因子的過(guò)度增生可能存在于吸煙者或之前有氣道炎癥的COPD患者中。炎癥可能先于纖維化及氣道壁的反復(fù)損傷修復(fù)過(guò)程(這本身也會(huì)導(dǎo)致肌肉和纖維組織的過(guò)度增生)產(chǎn)生。這可能是肺氣腫形成前小氣道狹窄逐漸發(fā)展并最終閉塞的一個(gè)重要因素。

其他機(jī)制也有可能參與慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展如自主神經(jīng)功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、天氣變化等。上述機(jī)制共同作用，最終產(chǎn)生兩種重要病變：(1)小氣道病變，包括小氣道炎癥、小氣道纖維組織形成、小氣道管腔黏液栓等，增加小氣道阻力。(2)肺氣腫病變，減小肺泡對(duì)小氣道的拉力使小氣道較易塌陷；同時(shí)降低肺泡彈性回縮力。其小氣道與肺氣腫病變共同作用，造成慢阻肺持續(xù)性氣流受限的特征性改變。

2 多索茶堿治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病

多索茶堿是新一代甲基黃嘌呤衍生物，在氨茶堿7位氮上增加了3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，具有擴(kuò)張支氣管和抗炎的作用。與傳統(tǒng)藥物茶堿和氨茶堿相比，多索茶堿療效高、安全性強(qiáng)、起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)且無(wú)依賴性同時(shí)還具有鎮(zhèn)咳作用[10]。多索茶堿能有效緩解慢阻肺患者的臨床癥狀，改善肺功能，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量[11]。多索茶堿還具有擴(kuò)張支氣管的作用，其松弛支氣管平滑肌的作用是茶堿和氨茶堿的10～15倍，一般在服藥后30min起效，藥效持續(xù)時(shí)間達(dá)12h[12]。多索茶堿作為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可直接作用于支氣管，抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶活性，激活蛋白激酶A和C，從而降低Ca2+濃度，緩解氣道痙攣，降低氣道高反應(yīng)[13]。多索茶堿具有抗炎作用。慢性炎癥是慢阻肺發(fā)生的主要原因。多索茶堿可有效降低慢阻肺患者痰液及血清炎性指標(biāo)，通過(guò)抑制多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的釋放來(lái)控制呼吸道炎性反應(yīng)，解除通氣障礙，進(jìn)而恢復(fù)肺功能[14]。同時(shí)，多索茶堿還具有茶堿及氨茶堿不具備的鎮(zhèn)咳作用，可以抑制檸檬酸和組胺氣霧劑誘發(fā)的咳嗽，臨床療效顯著。多索茶堿的安全性高，毒副作用較其它黃嘌呤類藥物明顯減少,其發(fā)揮正常藥理作用的濃度遠(yuǎn)低于與腺苷受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的濃度。多索茶堿與A1和A2腺苷受體的親和力較小，明顯降低對(duì)睡眠節(jié)律、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響[11]。多索茶堿作為呼吸興奮劑應(yīng)用于阻塞性肺疾病伴有夜間低氧血癥的患者，不會(huì)影響其睡眠結(jié)構(gòu)[15]。多索茶堿也不會(huì)刺激生成多余胃酸，因而不會(huì)產(chǎn)生明顯的胃腸道不適。根據(jù)現(xiàn)代藥學(xué)研究顯示，多索茶堿基本不影響細(xì)胞內(nèi)鈣的存儲(chǔ)和釋放，也不影響鈣離子內(nèi)流并且不與鈣拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)受體，因而對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小,不會(huì)產(chǎn)生明顯的心臟不良反應(yīng)，并且可以顯著降低心律失常的發(fā)生率[16]。研究證實(shí)，多索茶堿血藥濃度穩(wěn)定，因而只需對(duì)肝功能不全和黃嘌呤類藥物耐受的患者進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)即可。

3 阿奇霉素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病

阿奇霉素是一種半合成的十五環(huán)二代大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，在臨床應(yīng)用廣泛。與其他類型大環(huán)內(nèi)脂類藥物相比，阿奇霉素具有口服利用度高，半衰期長(zhǎng)，抗菌作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，可以減少慢阻肺患者肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)和次數(shù)，對(duì)于肺泡修復(fù)和肺部癥狀改善有益[17]。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用1年可以減少慢阻肺患者的急性加重頻率。長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用小劑量阿奇霉素對(duì)改善慢阻肺患者肺功能有積極作用。阿奇霉素可以減輕炎癥反應(yīng)，通過(guò)抑制單核細(xì)胞增殖和中性粒細(xì)胞的活性，干擾免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，IL-8，TNF-α等炎性因子，降低蛋白酶和過(guò)氧化物酶對(duì)氣道上皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，阻斷氣道感染與炎癥的惡性循環(huán)，改善肺功能[18-19]。歐力文等[20]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿奇霉素能改善慢阻肺患者的炎性反應(yīng)，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。慢阻肺患者應(yīng)用阿奇霉素后能明顯減少24h痰量，增加6min步行距離，降低患者呼吸困難評(píng)分，改善肺功能[19]。阿奇霉素可以通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成產(chǎn)生抑菌作用，其抗菌譜較廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌等均有良好的抗菌效應(yīng)[20]。另外，阿奇霉素具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以刺激細(xì)胞免疫，抑制氧自由基產(chǎn)生，抑制彈性蛋白活性，從而增強(qiáng)慢阻肺穩(wěn)定期患者的免疫力，加速病原菌的清除，從而改善患者的肺功能。研究表明，阿奇霉素能有效減少氣道分泌粘液，增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)，抑制支氣管平滑肌交感反應(yīng)，緩解氣管痙攣，降低氣道阻力，改善小氣道狹窄，從而增加肺通氣量和恢復(fù)肺功能。2018GOLD指南在慢阻肺穩(wěn)定期的治療方案中指出，與常規(guī)治療相比，對(duì)于有傾向出現(xiàn)急性加重的患者，阿奇霉素(250mg/d，或500mg/每周三次)規(guī)律治療1年，可減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)。事后分析表明，未戒煙患者的治療獲益較小。長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物可能導(dǎo)致體內(nèi)定植菌平衡變化，因此阿奇霉素在臨床應(yīng)用時(shí)需要注意的是阿奇霉素會(huì)與細(xì)菌耐藥性增加相關(guān)，另外阿奇霉素還與聽力受損相關(guān)。

4 小結(jié)

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統(tǒng)疾病的常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。慢阻肺最常見的呼吸道癥狀包括呼吸道困難，咳嗽和/或咳痰，慢性且進(jìn)行性加重的呼吸困難是慢阻肺最具特征性的癥狀。咳嗽伴咳痰存在于多達(dá)30%的患者中。慢阻肺在穩(wěn)定期如果不能及時(shí)采取有效治療，隨著疾病進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難，最終導(dǎo)致氣道出現(xiàn)慢性炎癥，甚至呼吸衰竭，從而增加治療難度和風(fēng)險(xiǎn)。慢阻肺穩(wěn)定期的治療方案非常多，并且大多數(shù)患者無(wú)需住院接受治療，因此以藥物穩(wěn)定病情為主要治療手段，其治療的主要目標(biāo)是改善癥狀和降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。多索茶堿具有擴(kuò)張支氣管及抗炎作用，在我國(guó)普遍使用，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，需要進(jìn)一步研究。阿奇霉素具有抗菌、抗炎及免疫調(diào)節(jié)功能，對(duì)慢性阻塞性肺疾病治療效果明顯，但有可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥及聽力受損。多索茶堿及阿奇霉素均為臨床常用藥物，費(fèi)用低、療效好、安全性高，容易被患者接受，且在各個(gè)級(jí)別醫(yī)院均能得到很好的應(yīng)用。另外，研究顯示，大環(huán)內(nèi)脂類抗生素中的紅霉素或羅紅霉素聯(lián)合茶堿治療穩(wěn)定期慢阻肺療效明顯且副作用小，具有較高的推廣價(jià)值。因而可以將多索茶堿聯(lián)合阿奇霉素作為慢阻肺穩(wěn)定期用藥觀察其長(zhǎng)期療效。