噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病研究進展

吳珊珊，梁 媛，別福鑫，王 月，張 麗

(1.牡丹江醫(yī)學院研究生院；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院呼吸內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺)是一種常見的、可以預防和治療的疾病，以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和(或)肺泡異常所導致[2]。COPD是呼吸系統(tǒng)的一種常見疾病，是全球發(fā)病率及死亡率加速上升的主要疾病之一，嚴重影響著患者的身心健康及生活質(zhì)量。GOLD2019報告指出：支氣管舒張劑是各組慢阻肺的核心治療藥物，長效抗膽堿能藥物(long-acting anticholinergic drugs，LAMA)是A-D各組慢阻肺患者優(yōu)選的起始藥物。

1 概述

噻托溴銨(tiotropium bromide)是一種長效抗膽堿能藥物，以干粉的形式經(jīng)口吸入，絕對生物利用度為19.5%。該吸入劑在給藥以后的30min內(nèi)起效，其藥效持續(xù)的時間接近24h，所以只需每天給藥1次。它在人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化程度很低，吸入后的終末消除半衰期為5～6 d，可在給藥的2～3周后達到穩(wěn)態(tài)，可以維持更長的血藥濃度。若經(jīng)靜脈給藥，74%的藥物主要以原形的形式經(jīng)尿液排泄；若經(jīng)吸入給藥，給藥劑量中的14%隨尿液排泄，其余的部分主要存在于腸道隨糞便排出。

2 噻托溴銨的作用機制

2.1 阻斷膽堿能通路機制人體內(nèi)的膽堿能受體包括毒蕈堿型受體(M受體)和煙堿型受體(N受體)。M受體屬G-蛋白耦聯(lián)受體，包括M1、M2、M3、M4和M5受體。人體氣道內(nèi)的膽堿受體分為M1、M2和M3受體[3]，其中Ml受體位于副交感神經(jīng)節(jié)，M3受體位于氣道平滑肌。M1和M3受體經(jīng)乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)激活后可引起支氣管平滑肌收縮[4]，黏液分泌增多，纖毛運動增強。相反，M2受體位于膽堿能節(jié)后神經(jīng)節(jié)的末端，激活后可以產(chǎn)生負反饋作用，抑制神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿，舒張支氣管平滑肌。文獻報道，慢阻肺患者肺組織內(nèi)Ml和M3受體表達增加，而M2受體表達下降?？鼓憠A藥物通過與M受體結(jié)合，阻斷乙酰膽堿的作用，進而舒張支氣管。噻托溴銨與M1、M3受體的解離速度遠慢于M2受體，因此可持續(xù)擴張支氣管[5]。

2.2 抗炎機制Kistemaker等[6]研究提示抗膽堿能類的支氣管舒張藥具備抗炎的作用。對于慢阻肺患者，肺泡巨噬細胞等多種炎癥細胞聚集在肺臟的不同部位，釋放出相應介質(zhì)，包括白細胞介素-8、白三烯B4、TNF-α等，最終引起炎癥反應[7]。噻托溴銨可阻斷乙酰膽堿激動M膽堿能受體，減少痰液的分泌，抑制上述炎癥細胞釋放炎性介質(zhì)，從而起到抗炎的作用[8]。研究表明，噻托溴銨主要是通過影響Smad和MAPK信號通路，降低肺部成纖維細胞生成的MMP蛋白含量[9]，起到舒張氣道，減少氣道分泌物的作用。

3 噻托溴銨對慢阻肺的治療作用

3.1 改善肺功能，延緩疾病進程肺功能檢查是判斷氣流受限的主要客觀指標，如FEV1與呼吸道癥狀嚴重程度、運動耐力和病死率等呈負相關(guān)。在短期(4～12)周和長期(6～12)個月的研究中，噻托溴銨可顯著提升FEV1峰值(210～265)mL和谷值(120～184)mL[10]。相關(guān)研究證明，應用噻托溴銨治療1周后FEV1谷值及FVC谷值平均上升12%[11]。鐘南山院士團隊發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的研究中可以看出，噻托溴銨在治療早期慢阻肺中發(fā)揮了重要的作用，該藥提高了GOLD1級和GOLD2級慢阻肺患者的FEV1，同時降低了患者FEV1的下降速率[12]。噻托溴銨還明顯地改善患者的深吸氣量，通過噻托溴銨的治療可以減輕氣體陷閉從而改善患者的肺功能[13]。對輕、中度COPD穩(wěn)定期的患者吸入噻托溴銨，于治療第6周末可以觀察到患者的最大呼氣中期流速(MMFR)增高；在治療第12周末，患者的FEV1、MEF25、MEF50、MEF75指標都可得到顯著改善，結(jié)果說明，吸入噻托溴銨可進一步改善慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的小氣道功能[14]。綜上，COPD穩(wěn)定期患者長期吸入噻托溴銨，F(xiàn)EV1、FVC、深吸氣量、小氣道肺功能等指標得到了提高，患者氣流受限的狀況明顯改善[15]。COPD患者在吸入支氣管舒張劑以后，有著更為明顯的容量反應，其FVC值的改變明顯大于FEV1，COPD患者的病情越嚴重，F(xiàn)VC值降低越多，為此還可以將FVC作為評價COPD患者反映支氣管舒張劑反應的重要評價標準。相關(guān)研究表明，噻托溴銨能顯著改善穩(wěn)定期中重度的COPD患者呼吸功能，F(xiàn)EV1、FVC值逐漸增加，在治療過程中具有較好的依從性，能夠明顯改善患者氣短的癥狀[16]。

3.2 改善呼吸困難及生活質(zhì)量，降低死亡率COPD具有較高的死亡率，患者常常伴有典型的肺過度通氣，即靜態(tài)肺容積增加，可致呼吸困難的癥狀。呼吸困難與患者的運動耐力和生活質(zhì)量呈顯著負相關(guān)[17]。噻托溴銨可以通過舒張支氣管，持續(xù)地改善肺臟在靜息和運動過程中過度通氣的狀態(tài)，增加其深吸氣量，減少肺功能殘氣量，增加其運動耐受時間，進而緩解勞力性呼吸困難，提高運動耐力[18]。圣喬治呼吸問卷(UPLIFT)研究結(jié)果進一步證實，長期規(guī)律使用噻托溴銨能改善中重度、極重度穩(wěn)定期COPD患者的肺功能情況，降低COPD患者的死亡率，具有良好的安全性[19]。

3.3 急性加重期的影響GOLD2019指出，慢阻肺急性加重是指呼吸道癥狀的急劇惡化，導致額外的治療。慢阻肺急性加重的高危人群包括FEV1<50%或過去一年內(nèi)發(fā)生2次及以上急性加重或1次以上由于急性加重住院的慢阻肺患者。慢阻肺急性加重會加速疾病進程并增加患者的死亡風險。作為控制慢阻肺急性加重期的主要治療藥物之一，噻托溴銨可通過以下機制減少COPD急性加重的發(fā)生：(1)支氣管的持續(xù)擴張可以改善肺的過度充氣及呼吸困難，減輕了通氣/血流比例失衡，降低機體對于急性加重誘發(fā)因素的易感性；(2)持續(xù)的氣道擴張有益于呼吸道分泌物的清除，提高了肺的防御功能；(3)阻斷膽堿能受體所介導的炎癥反應，具有抗炎和減少黏液分泌的作用[20]。長效的抗膽堿能藥物噻托溴銨在治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期方面可有效地改善患者的肺功能、炎癥反應、動脈血氣，縮短無創(chuàng)通氣時間，安全性較好[21]。

4 噻托溴銨的優(yōu)越性

4.1 長期性每天吸入噻托溴銨18ug后，F(xiàn)EV1增加速度相對緩慢，1～3h可達到高峰，以后會呈現(xiàn)一個較長時間的平臺期。隨應用天數(shù)的逐漸延長，可持續(xù)舒張支氣管并可使FEV1谷值及峰值逐日遞增，故提倡長期使用。研究表明，噻托溴銨發(fā)揮支氣管擴張作用的時候不會出現(xiàn)快速減敏效應，可長期應用于COPD的預防及治療上[22]。

圣喬治呼吸問卷是當前全球慢阻肺藥物研究領域中用時最長、樣本量最多的一項研究。長達4 年的研究結(jié)果證明，治療結(jié)束時，噻托溴銨組患者相對于對照組在試驗前后FEV1(谷值及峰值)平均增加值分別是87～103mL和47～65mL。圣喬治生活質(zhì)量評分提高4個單位(達到最小的臨床差異)的患者比例明顯地高于對照組，患者的肺功能和生活質(zhì)量得到明顯改善，并且4年研究期間呈現(xiàn)不斷提高的狀態(tài)[23]。

4.2 長效性作為新型選擇性抗膽堿能類的支氣管舒張劑，噻托溴銨是第1個能夠一日給藥1次的吸入性藥物，單次給藥可維持24h，避免氣道反復的收縮擴張，并減少了組織間的摩擦[24-25]。同噻托溴銨比較，異丙托溴銨的最佳作用持續(xù)時間僅有4～6h，需要每間隔6h至少給藥1次，這種做法給臨床造成了較大的不便。對于很多需終生維持治療的慢阻肺患者來說，噻托溴銨更加方便，治療的效果更好，為COPD長期治療帶來了曙光。

4.3 安全性吸入劑量的噻托溴銨安全范圍廣，其不良反應的發(fā)生率沒有因藥物在體內(nèi)的蓄積而增高，耐受性良好。因為噻托溴銨含季銨基團，在呼吸道及咽喉黏膜吸收率低，生物利用度比較低，所以全身的抗膽堿能作用比較小。其不會透過血腦屏障，避免了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。噻托溴銨還可減少M2受體作用在機體上所產(chǎn)生的唾液分泌、瞳孔放大等不良反應。Kesten等[26]對19項臨床試驗數(shù)據(jù)進行匯總，分析其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨與安慰劑相比不增加全因死亡、心血管死亡和呼吸系統(tǒng)疾病死亡的風險。

5 展望

GOLD2019指出：對于癥狀不嚴重的患者，推薦首選固定劑量的雙支氣管擴張劑作為一線治療。如選擇單支氣管擴張劑，噻托溴銨為首選，可顯著改善患者的肺功能，緩解呼吸困難，提高運動耐量和預防急性加重[27]。在早期慢阻肺患者中的作用是目前值得關(guān)注的研究方向，此類藥物在慢阻肺患者中的療效還需要更多的研究證據(jù)和臨床實踐來支持和驗證。