急性心肌梗死介入治療術(shù)中慢血流的研究近展

王 剛，高鳳敏，楊驕霞

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

急性心肌梗死在我國仍是致死的主要原因。急性心肌梗死是指是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。心肌梗死后導(dǎo)致心肌收縮力減弱引起心臟射血量減少、血液瘀滯，機(jī)體組織器官供血不足誘發(fā)各器官功能障礙。梗死后的心肌電活動(dòng)的喪失、后期的瘢痕化可導(dǎo)致各種心律失常。目前PCI是國內(nèi)外指南一致推薦的急性心肌梗死的首選治療方式，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分急性心肌梗死的患者即使PCI成功仍存在血流充盈到血管遠(yuǎn)端時(shí)間延長的現(xiàn)象。

1 慢血流的定義

冠狀動(dòng)脈慢血流是指冠狀動(dòng)脈造影時(shí)，未發(fā)現(xiàn)血管狹窄、夾層以及痙攣等血管解剖結(jié)構(gòu)以及功能改變的條件下，冠狀動(dòng)脈血流充盈血管遠(yuǎn)端明顯延遲，即冠脈造影時(shí)造影劑在2個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)未充盈到血管遠(yuǎn)端[1]這一現(xiàn)象由Tambe等于1972年首次提出[2]。

2 慢血流的發(fā)生機(jī)制

目前對(duì)慢血流的產(chǎn)生機(jī)制還沒有統(tǒng)一的定論，其可能病因及發(fā)病機(jī)制如下。

2.1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能紊亂冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙是導(dǎo)致慢血流發(fā)生的主要機(jī)制已被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可[3]，包括微血管管徑狹窄以及血管內(nèi)皮功能障礙。心臟有效收縮是維持機(jī)體血液循環(huán)的必要條件亦是生命的保障，心肌在靜息時(shí)占全身耗氧量的12%、而心臟的重量只占全身0.5%，這一生理?xiàng)l件下促使心臟發(fā)育出豐富的血管循環(huán)系統(tǒng)。心臟的循環(huán)系統(tǒng)主要由兩方面構(gòu)成：包括不具有血管阻力的心外膜血管即傳統(tǒng)意義上的前降支、回旋支以及右冠狀動(dòng)脈。以及參與血流阻力形成的直徑<400μm微血管且心外膜血管無任何狹窄及阻塞。微血管管徑的大小決定了冠脈血流量的多少[4]。影響微血管管徑大小的常見的解剖因素包括微血管纖維組織增生、中膜肥厚、內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細(xì)胞退變及水腫導(dǎo)致，常見的功能因素包括慢性高血壓、糖尿病、血管炎癥、高脂血癥等疾病，以急性心肌梗死后的危險(xiǎn)因素[5]影響最大。血管內(nèi)皮功能失調(diào)主要是指內(nèi)源性一氧化氮(Nitric oxide NO)內(nèi)皮素-1(Endothelin-1 ET-1)平衡被打破，內(nèi)源性NO的釋放量減少而炎癥促使內(nèi)皮素1的生成量增加，內(nèi)皮細(xì)胞的舒張效應(yīng)小于收縮，血管張力表現(xiàn)為收縮效應(yīng)使血管阻力增加血流速度減慢。

2.2 心肌缺血及缺血再灌注損傷多項(xiàng)研究表明缺血時(shí)間過長、缺血程度重，慢血流的發(fā)生幾率明顯增加[6]。長時(shí)間的心肌缺血引起細(xì)胞形態(tài)以改變，心肌細(xì)胞水腫導(dǎo)致細(xì)胞體積增大壓迫毛細(xì)血管使管腔狹窄阻力增加?？梢酝茰y出缺血的程度是影響微循環(huán)灌注的因素之一[7]。急性缺血時(shí)開啟了血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的促存活與促凋亡“雙相”作用[8]，它是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)的保護(hù)作用以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度激活引發(fā)的凋亡作用[9]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指在非正常情況刺激下發(fā)生的錯(cuò)誤折疊、未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔蓄積、鈣離子失衡的過程。導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激早期通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白活化(Endoplasmic reticulum transmembrane protein activation，UPR)糾正自身的錯(cuò)誤折疊，當(dāng)ERS持續(xù)時(shí)間過長將啟動(dòng)細(xì)胞自身凋亡程序以清除受損的內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管內(nèi)皮的重構(gòu)。血管內(nèi)皮細(xì)胞在缺血90min后會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的功能以及形態(tài)改變。(1)內(nèi)皮細(xì)胞彈力纖維老化內(nèi)皮細(xì)胞順應(yīng)性減低。血管內(nèi)皮細(xì)胞突出管腔激活凝血系統(tǒng)使紅細(xì)胞、血小板聚集形成微血栓，進(jìn)一步阻塞管腔[10]。(2)炎癥因子的激活引起線粒體的損傷使細(xì)胞能量代謝紊亂[11]，改變血管內(nèi)皮功能影響血流灌注，也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性改變使細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換失衡，加速細(xì)胞凋亡。當(dāng)缺血時(shí)間超過3h心肌再灌注會(huì)導(dǎo)致已缺血的心肌進(jìn)一步受損[12]。再灌注時(shí)自由基生成增加破壞正常的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，超載的鈣離子激活蛋白激酶加速細(xì)胞溶解，還可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子失衡引起酸中毒。大量炎癥介質(zhì)的釋放直接損傷細(xì)胞。

2.3 微血管栓塞很多學(xué)者認(rèn)為15～100μm的微血栓可導(dǎo)致嚴(yán)重的微循環(huán)障礙[13]，微血管的血栓栓塞主要是由PCI操作過程中形成的小栓子脫落或原位血栓形成導(dǎo)致，小栓子脫落包括使用血栓抽吸導(dǎo)管時(shí)破壞了血栓的原有形態(tài)使完整的血栓破裂，造成部分小血栓隨血流運(yùn)行到微血管遠(yuǎn)端。以及在球囊擴(kuò)張以及支架釋放時(shí)局部較高的壓力使不穩(wěn)定斑塊破裂形成小栓子阻塞遠(yuǎn)端血管。原位血栓的形成主要是由異常激活的炎癥因子導(dǎo)致血小板的平均體積明顯增加，并且釋放了大量活性物質(zhì)引起血管收縮以及出現(xiàn)了異?；钴S的血小板聚集[14]，并促使微血管遠(yuǎn)端形成血栓。當(dāng)阻塞面積超過50%就可引起心肌血流灌注的明顯下降[15]。

2.4 血細(xì)胞功能異常有學(xué)者研究表明異常的紅細(xì)胞分布寬度會(huì)導(dǎo)致血流灌注減慢[16]，紅細(xì)胞形態(tài)以及功能的異常使血液粘稠度增加、血流速度相對(duì)減慢，對(duì)微循環(huán)的能量代謝影響更明顯進(jìn)而引發(fā)冠脈慢血流。

2.5 神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂冠脈血流的調(diào)節(jié)是由神經(jīng)系統(tǒng)和體液因素的共同作用，Yazici等研究發(fā)現(xiàn)慢血流時(shí)腎上腺素與去甲腎上腺素水平升高[17]，且其升高程度與冠脈病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。當(dāng)存在冠脈病變時(shí)血管的α受體作用效應(yīng)明顯強(qiáng)于β受體[18]，引起血管收縮減慢血流速度。

2.6 胰島素抵抗胰島素抵抗是指各靶器官對(duì)胰島素敏感性下降，胰島素主要是通過增加NO分泌從而擴(kuò)張血管，胰島素的功能減低可引起血管內(nèi)皮損傷加速動(dòng)脈粥樣硬化，Ozcan等研究發(fā)現(xiàn)慢血流患者胰島素抵抗高于正常人[19]，這表明胰島素抵抗參與慢血流的形成有關(guān)。

2.7 獨(dú)立危險(xiǎn)因素吸煙損傷血管內(nèi)皮使氧化型低密度脂蛋白濃度增加[20]，使脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮促進(jìn)粥樣硬化，還可以降低超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)濃度導(dǎo)致舒張血管的活性物質(zhì)減少，誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣使血流阻力增大促使慢血流形成。

3 慢血流的評(píng)價(jià)

3.1 心肌血流灌注根據(jù)血流計(jì)幀法(Technology independent machine Interface，TIMI)進(jìn)行血流分級(jí)：0級(jí)：血管閉塞，遠(yuǎn)端無血流；1級(jí)：血管有明顯狹窄或阻塞，造影劑不能完全充盈冠狀動(dòng)脈；2級(jí)：造影劑以≥3 個(gè)心動(dòng)周期以上的速度充盈冠狀動(dòng)脈；3級(jí)：造影劑可以快速充盈冠狀動(dòng)脈。TIMI血流2級(jí)被診斷為慢血流；TIMI血流0～1級(jí)為無復(fù)流；TIMI 血流3級(jí)則為正常[21]。實(shí)時(shí)幀計(jì)數(shù)(Real-time frame count，CTFC)幀數(shù)的計(jì)算[22]，在冠脈內(nèi)給予尼可地爾后測量冠狀動(dòng)脈的校正血流幀數(shù)：采用以30幀/秒的速度計(jì)數(shù)，記錄造影劑從冠脈開始處到冠脈終末端的幀數(shù)。由于左前降支冠狀動(dòng)脈較長單純的計(jì)數(shù)會(huì)有誤差，需除以1.7得到c值即實(shí)時(shí)幀計(jì)數(shù)CTFC。反映TIMI心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)的定義如下：0級(jí)為無心肌顯影，也無排空；1級(jí)為心肌顯影慢、排空慢、持續(xù)時(shí)間長；2級(jí)為心肌顯影和排空均緩慢，但在排空階段有明確顯影；3級(jí)為心肌顯影和排空均迅速[23]。

3.2 微循環(huán)阻力指數(shù)微循環(huán)阻力指數(shù)(The index of microcirculation resistance，IMR)是指冠狀動(dòng)脈的遠(yuǎn)端壓力與足量充血時(shí)下平均傳導(dǎo)時(shí)間之比的倒數(shù)。可用熱稀釋法獲得的微循環(huán)阻力指數(shù)，是冠脈微循環(huán)障礙嚴(yán)重程度分級(jí)的可靠指標(biāo)[24]。IMR與真微血管阻力有明確的相關(guān)性，可在血管阻力影響下區(qū)分正常和異常微循環(huán)功能。

3.3 彩色多普勒超聲心動(dòng)圖彩色多普勒超聲心動(dòng)圖可以測量血管內(nèi)血流的流速，評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血流流速儲(chǔ)備。PCI術(shù)后24h內(nèi)行彩色多普勒超聲心動(dòng)圖評(píng)估病人心肌的收縮以及舒張功能，計(jì)算二尖瓣血流頻譜中的舒張?jiān)缙谂c舒張晚期血流峰值流速之比。采用三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測量慢血流血管供血區(qū)室壁節(jié)段收縮期的縱向應(yīng)變峰值。

4 藥物對(duì)慢血流作用

目前有幾種藥物在預(yù)防或治療慢血流是被證明是有效的，包括腺苷、硝酸脂類、硝普鈉、鈣通道阻滯劑等而尼可地爾是最近發(fā)現(xiàn)用于預(yù)防慢血流的藥物。

4.1 腺苷腺苷的作用已被學(xué)者認(rèn)可，包括保護(hù)缺血心肌、抑制血小板聚集和細(xì)胞鈣超載、減少炎癥反應(yīng)以及氧自由基的生成[25]。有學(xué)者報(bào)道50μg腺苷可減少77%非緊急PCI術(shù)后心肌壞死的發(fā)生率[26]。

4.2 硝酸酯類硝酸酯通過血管內(nèi)皮使其轉(zhuǎn)化為具有擴(kuò)張血管作用的NO，通過NO擴(kuò)張狹窄的血管恢復(fù)有效的血流流動(dòng)提高組織器官的血供。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，硝酸甘油僅對(duì)大于200 μm冠脈有顯著的功效。目前認(rèn)為微血管病變是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)生的主要原因，硝酸酯類藥物主要擴(kuò)張大血管其對(duì)微血管的擴(kuò)張作用十分微弱。但是有學(xué)者報(bào)道冠脈內(nèi)給予 硝酸甘油和地爾硫草也能減少慢血流的發(fā)生[27]，有學(xué)者表明PCI術(shù)中使用硝普鈉其術(shù)后低血壓發(fā)生率明顯高于尼可地爾[28]。因此，硝酸甘油對(duì)慢血流是否有效還存在爭議。

4.3 鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑主要是降低細(xì)胞鈣離子濃度擴(kuò)張血管，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)使用L型鈣通道阻滯劑維拉帕米可改善冠狀動(dòng)脈慢血流[29]，而鈣通道阻滯劑的負(fù)性心力作用也限制了其在臨床中的應(yīng)用。也有學(xué)者報(bào)道冠脈內(nèi)使用T型鈣通道阻滯劑米貝拉地爾可改善慢血流[30]，但米貝拉地爾可抑制細(xì)胞色素P4503A4引起嚴(yán)重的代謝紊亂，因此無法應(yīng)用于臨床治療。

4.4 尼可地爾尼可地爾主要通過兩方面發(fā)揮抗心絞痛的作用。包括ATP敏感的鉀離子通道開放作用和類硝酸酯作用[31]。尼可地爾通過ATP敏感的鉀離子通道發(fā)揮抗心絞痛作用，可明顯區(qū)別于其他抗心絞痛藥物，尼可地爾通過開放KATP鉀離子通道，引起鉀離子的大量外流使細(xì)胞內(nèi)離子電位總和發(fā)生改變出現(xiàn)了細(xì)胞膜的超極化(如膜電位有-90mV下降到-120m)從而保護(hù)心肌。類硝酸酯作用機(jī)制:使環(huán)磷酸鳥苷(Cyclic guanosine monophosphate，cGMP)生成增加使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度減低，從而減輕血管張力改善血流灌注提高心肌細(xì)胞的有效血供進(jìn)而緩解心絞痛。第二尼可地爾直接增加cGMP發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用。以尼可地爾輔助治療缺血心肌是有成效的[32]。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以增加人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(e NOS)表達(dá)，增加NO的合成；另外尼可地爾被證明可以減少ET-1的分泌[33]。學(xué)術(shù)界已經(jīng)公認(rèn)在PCI時(shí)使用作用于線粒體藥物可減少PCI術(shù)后因心力衰竭的再次住院風(fēng)險(xiǎn)[34]。

5 展望

急性心肌梗死是最為常見致死性疾病，PCI作為開通閉塞血管、恢復(fù)血流灌注的首選治療方式。PCI治療心肌梗死于傳統(tǒng)溶栓相比治療效果明顯、惡性心律失常發(fā)生率低，病人遠(yuǎn)期預(yù)后好。但隨著PCI大量應(yīng)用于臨床其引發(fā)的慢血流也被大量學(xué)者關(guān)注，慢血流可導(dǎo)致心絞痛、心律失常，嚴(yán)重的誘發(fā)心肌梗死、室顫導(dǎo)致病人死亡。目前治療慢血流的藥物有硝酸脂類、鈣通道阻滯、尼可地爾等藥物，但上述藥物的療效有所爭議。目前應(yīng)致力于早期預(yù)測并提前干預(yù)PCI術(shù)中慢血流發(fā)生，從而提高PCI療效改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。