利拉魯肽對首診2型糖尿病患者血糖、血脂及T細胞亞群的影響

曾小兵，朱長東，謝寶強

摘要：目的 ?探討利拉魯肽治療首診超重或肥胖2型糖尿病患者的效果及其對T細胞亞群的影響。方法 ?選取2018年2月～2019年6月我院收治的72例確診為2型糖尿病超重或肥胖患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組36例。對照組予以常規(guī)治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療，比較兩組治療前后血糖水平（FPG、BPG、HbA1c）、空腹胰島素+C肽、餐后2h胰島素+C肽水平、BMI、血脂（HDL-C、LDL-C、VLDL-C、TC、TG）以及CD4+、CD4+/CD8+水平。結(jié)果 ?治療后，研究組FPG、BPG、HBA1c水平低于對照組（P<0.05），空腹胰島素、餐后2h胰島素和空腹C肽、餐后2h C肽水平高于對照組（P<0.05）;研究組BMI水平低于對照組（P<0.05）;研究組TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組（P<0.05）;研究組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組（P<0.05）。結(jié)論 ?利拉魯肽可調(diào)節(jié)CD4+T細胞亞群平衡，改善胰島素β細胞功能并降低胰島素抵抗，可更好控制2型糖尿病患者血糖水平，改善血脂水平，降低體質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;利拉魯肽;CD4+T細胞亞群

中圖分類號：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.041

文章編號：1006-1959（2019）22-0125-03

Effect of Liraglutide on Blood Glucose，Blood Lipids and T cell Subsets in Patients with

Type 2 Diabetes Mellitus

ZENG Xiao-bing，ZHU Chang-dong，XIE Bao-qiang

（Department of Endocrinology，Ganzhou Municipal Hospital，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective ?To investigate the effect of liraglutide in the treatment of patients with overweight or obesity type 2 diabetes and its effect on T cell subsets. Methods ?72 patients with type 2 diabetes who were overweight or obese were enrolled in our hospital from February 2018 to June 2019. They were randomly divided into the control group and the study group， with 36 cases in each group. The control group received routine treatment. The study group was treated with liraglutide on the basis of the control group. The blood glucose levels （FPG， BPG， HbA1c）， fasting insulin + C peptide， and postprandial 2h insulin + C peptide levels were compared before and after treatment， BMI， blood lipids （HDL-C， LDL-C， VLDL-C， TC， TG） and CD4+， CD4+/CD8+ levels. Results ?After treatment， the levels of FPG， BPG and HBA1c in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The levels of fasting insulin， 2h postprandial insulin and fasting C-peptide， and 2h C-peptide after meal were higher than those in the control group （P<0.05）. The BMI level of the group was lower than that of the control group （P<0.05）. The levels of TG， TC， LDL-C and VLDL-C in the study group were lower than those in the control group， and the HDL-C level was higher than that in the control group （P<0.05）. The study group CD4+， CD4+/CD8+ was higher than the control group （P<0.05）. Conclusion ?Liraglutide can regulate the balance of CD4+ T cell subsets， improve insulin β cell function and reduce insulin resistance， which can better control blood glucose levels， improve blood lipid levels and reduce body mass in patients with type 2 diabetes.

Key words：Type 2 diabetes;Liraglutide;CD4+ T cell subset

近年來，隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，有統(tǒng)計數(shù)據(jù)預(yù)計2020年糖尿病發(fā)病率高達4.4%[1];WHO預(yù)測2013～2030年全球糖尿病患者將從3.71億增長至5.52億，其中2型糖尿病占90%～95%[2];國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)預(yù)計2045年糖尿病患者將達6.29億，長期慢性高血糖誘發(fā)的急慢性并發(fā)癥對家庭和社會造成沉重的負擔。目前，2型糖尿病的核心機制為胰島素抵抗和胰島β細胞分泌功能障礙，涉及炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫功能紊亂等[3]。炎性介質(zhì)參與糖尿病核心機制的發(fā)生，認為2型糖尿病是一種與低度炎癥相關(guān)的疾病[4]。高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物具有保護β細胞、血糖濃度依賴性降糖及降低多項心血管危險因素風險的作用，成為2型糖尿病治療的新方法，因此本研究選擇GLP-1類似物代表藥物利拉魯肽治療2型糖尿病，觀察其對T細胞亞群的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2018年2月～2019年6月贛州市立醫(yī)院收治的2型糖尿病患者72例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，每組36例。對照組中男21例，女15例，年齡32～63歲，平均年齡（48.56±10.35）歲。研究組中男19例，女17例，年齡31～65歲，平均年齡（47.86±11.38）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標準 ?納入標準：①年齡30～65歲;②參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中2型糖尿病診斷標準，首次確診為2型糖尿病患者;③BMI>24 kg/m2，體重在接受篩選前至少3個月內(nèi)穩(wěn)定，波動≤10%;④未服用性激素、糖皮質(zhì)激素等影響免疫功能藥物;⑤依從性良好，臨床資料齊全。排除標準：①有明確2型糖尿病史，已經(jīng)接受正規(guī)或者間斷治療;②1型糖尿病者;③合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙者;④自身免疫性疾病者;⑤惡性腫瘤等影響免疫系統(tǒng)功能疾病者;⑥近期（2周內(nèi)）伴急慢性感染性疾病;⑦合并嚴重糖尿病并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、高滲綜合征等;⑧妊娠及哺乳期婦女;⑨過敏體質(zhì)，對本項研究用藥過敏者;⑩中途脫訪或自愿退出本項研究。

1.3方法 ?兩組均予以糖尿病健康宣教，囑其嚴格執(zhí)行糖尿病飲食并開具運動處方。對照組予以鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370;規(guī)格：0.5 g×20片）治療，1片/次，3次/d;血糖水平控制目標：空腹血糖3.9～6.1 mmol/L，餐后2h血糖<11.1 mmol/L，對于血糖控制不佳患者根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整劑量，最大劑量控制在2000 mg/d以下。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽（生產(chǎn)廠家：諾和諾德公司，國藥準字J20110026;規(guī)格：3 ml∶18 mg），每日早餐前皮下注射，初始劑量0.6 mg/次，2周后增加劑量至1.2 mg/次，并維持至隨訪結(jié)束。治療期間若患者出現(xiàn)低血糖，則適當降低劑量。

1.4觀察指標 ?比較兩組治療前后血糖[空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（BPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、胰島素+C肽（空腹胰島素、空腹C肽、餐后2h胰島素、餐后2h C肽）、BMI、血脂[高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）]及CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 ?采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布則采用t檢驗，不符合正態(tài)分布則行秩和檢驗;計數(shù)資料和等級資料以（%）表示，采用？字2檢驗，等級資料行秩和檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后血糖、胰島素+C肽、BMI比較 ?治療前兩組血糖、胰島素+C肽、BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組FPG、BPG、HBA1c水平較治療前降低，研究組治療后FPG、BPG、HBA1c水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;對照組空腹胰島素、餐后2h胰島素水平低于治療前，空腹餐后2h C肽水平高于治療前（P<0.05），研究組空腹胰島素、餐后2h胰島素、空腹C肽、餐后2h C肽水平均高于治療前，且高于對照組（P<0.05）;對照組BMI水平高于治療前（P<0.05），研究組BMI水平低于治療前，且低于對照組（P<0.05），見表1。

2.2兩組治療前后血脂指標水平比較 ?治療前兩組血脂指標水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平較治療前降低，HDL-C水平較治療前增高（P<0.05），研究組TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3兩組治療前后CD4+、CD4+/CD8+水平比較 ?治療前，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前增高（P<0.05），且研究組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（P<0.05），見表3。

3討論

2型糖尿病病機極為復(fù)雜，包括遺傳基因的易感性、胰島素抵抗、胰島β功能受損、細胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)異常、胃腸激素分泌失衡等，其中胰島素抵抗和β細胞分泌功能受損是始動因素[6]。隨著2型糖尿病病機的深入研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病發(fā)病涉及炎性反應(yīng)、免疫功能紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)等多種因素，慢性無菌性炎癥通過誘導(dǎo)胰島素抵抗和胰島β細胞凋亡，導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。但截止目前具體分子機制仍不明確，Quan W等[7]研究提出，CD4+T細胞亞群通過影響巨噬細胞的極化調(diào)節(jié)體內(nèi)炎性反應(yīng)，CD4+T細胞亞群能更早、更直接影響2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。CD4+T細胞亞群在維持體內(nèi)炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，免疫系統(tǒng)和炎性反應(yīng)相互作用共同參與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。因此，通過調(diào)節(jié)CD4+T細胞亞群平衡，改善胰島素β細胞功能并降低胰島素抵抗可能成為治療2型糖尿病患者的新靶點。

2型糖尿病治療主要針對胰島素抵抗、胰島素分泌不足干預(yù)。本次研究為了避免因患者長期服用降糖藥物對結(jié)果準確性影響，避免出現(xiàn)偏移，選擇初次診斷2型糖尿病患者作為研究對象。本研究結(jié)果顯示，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用GLP-1類似物利拉魯肽治療24周后FPG、BPG、HBA1c、BMI水平低于對照組（P<0.05），且空腹胰島素、餐后2h胰島素和空腹C肽、餐后2h C肽水平均高于對照組（P<0.05），提示利拉魯肽具有保護胰島素β細胞、降低血糖的功效，能促進葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，阻礙胰高血糖素分泌，強化胰島素敏感性及胰島細胞功能，并促進胰島細胞增殖，恢復(fù)受損胰島β細胞功能。GLP-1在胰腺、心臟、腎臟、胃、肺、垂體、血管內(nèi)皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有GLP-1受體分布，決定了其生理功能的多重效應(yīng)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后研究組TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組（P<0.05），與黃倩等[8]研究報道結(jié)論基本一致，提示在利拉魯肽通過改善胰島素功能控制血糖，減輕胰島素抵抗，進而有效改善2型糖尿病患者脂質(zhì)代謝紊亂，對預(yù)防后期發(fā)生心腦血管風險具有一定的效果。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后研究組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（P<0.05），與饒利民等[9]研究結(jié)果基本一致，提示利拉魯肽能有效降低機體炎性反應(yīng)，進而有效改善免疫系統(tǒng)功能，調(diào)節(jié)CD4+T細胞亞群平衡。此外，曹潔[10]研究報道，Th17與Treg細胞失衡是胰島素抵抗、胰島β細胞障礙主要原因，HOMA-IR指數(shù)與Th17/Treg、Th1、Th17、HbA1c、BMI呈正相關(guān)，與Treg細胞有明顯負相關(guān)，其中Th17/Treg細胞與胰島素抵抗的相關(guān)性最強;同時發(fā)現(xiàn)HOMA-β與Th1、Th17、Th17/Treg呈明顯負相關(guān)，仍以Th17/Treg和胰島β功能影響最大，Treg細胞與HOMA-β呈明顯正相關(guān)，Treg細胞對胰島β細胞功能有保護作用，但本次研究尚未對CD4+T細胞亞群水平進行檢測分析，尚需后期多中心、大樣本試驗完善。

綜上所述，利拉魯肽可調(diào)節(jié)CD4+T細胞亞群平衡，改善胰島素β細胞功能并降低胰島素抵抗，可更好控制2型糖尿病患者血糖水平，改善血脂水平，降低體質(zhì)量。

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收稿日期：2019-9-18;修回日期：2019-10-15

編輯/王朵梅