超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射聯(lián)合射頻消融治療中晚期肝癌的效果

劉申穎，施彥卿，梅鵬飛，李志英，雷霞

摘要：目的 ?觀察超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射（PEI）聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融（PRFA）治療中晚期肝癌（HCC）的臨床有效性和安全性。方法 ?選擇2010年1月～2016年12在我院診斷為Ⅲ～Ⅳ期HCC的患者85例，根據(jù)數(shù)字隨機(jī)法分為A（28例）、B（29例）、C（28例）三組，A組患者用PEI開始治療，1～2周后予PRFA治療;B組患者先行PRFA治療，1～2周后行PEI治療;C組患者同時(shí)接受PEI和PRFA治療。隨訪6個(gè)月～3年，比較三組患者生存率、腫瘤消融壞死體積、消融后體積、完全消融率、無(wú)水乙醇用量、射頻能量及肝功能損害指數(shù)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平）。結(jié)果 ?A組患者生存率高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組腫瘤消融壞死體積大于A組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組消融后體積小于A組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組完全消融率為82.76%，高于A組的71.43%和C組的64.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組患者無(wú)水乙醇用量、射頻能量能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?PEI和PRFA治療中晚期肝癌安全且有效的，其中以PEI聯(lián)合PRFA序貫治療效果為佳。

關(guān)鍵詞：經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射;經(jīng)皮射頻消融術(shù);肝癌;存活率;谷丙轉(zhuǎn)氨酶;總膽紅素

中圖分類號(hào)：R735.7 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.026

文章編號(hào)：1006-1959（2019）22-0087-04

Ultrasound-guided Percutaneous Ethanol Injection Combined with Radiofrequency Ablation

for Advanced Hepatocellular Carcinoma

LIU Shen-ying1，2，SHI Yan-qing1，2，MEI Peng-fei1，2，LI Zhi-ying1，2，LEI Xia1，2

（1.Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Jiujiang University，Jiujiang 332000，Jiangxi，China;

2.Institute of Gastroenterology，Jiujiang University，Jiujiang 332000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective ?To observe the clinical efficacy and safety of ultrasound-guided percutaneous ethanol injection （PEI） combined with percutaneous radiofrequency ablation （PRFA） in the treatment of advanced liver cancer （HCC）. Methods ?85 patients with stage III～I(xiàn)V HCC diagnosed in our hospital from January 2010 to December 2016 were enrolled. According to the numerical randomization method， they were divided into three groups： A （28 cases）， B （29 cases） and C （28 cases）. Patients in group A were treated with PEI and treated with PRFA 1 to 2 weeks later. Group B patients were treated with PRFA first， and PEI was treated 1 to 2 weeks later. Group C patients were treated with PEI and PRFA. After 6 months to 3 years of follow-up， the survival rate， tumor ablation necrosis volume， ablation volume， complete ablation rate， absolute ethanol dosage， radiofrequency energy and liver function damage index （alanine aminotransferase and total bilirubin levels） were compared between the three groups. Results ?The survival rate of patients in group A was higher than that in group B and C，the difference was statistically significant （P<0.05）. The tumor ablation necrosis volume in group B was greater than that in group A and group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. The volume of group B after ablation was smaller than group A and group C，the difference was statistically significant（P<0.05）; the complete ablation rate of group B was 82.76%， higher than 71.43% in group A and 64.29% in group C， the difference was statistically significant （P<0.05）; the amount of absolute ethanol in the three groups，there was no significant difference in radiofrequency energy （P>0.05）. There was no significant difference in the levels of alanine aminotransferase and total bilirubin between the three groups before and after treatment （P>0.05）. Conclusion ?PEI and PRFA are safe and effective in the treatment of advanced liver cancer. The sequential treatment with PEI combined with PRFA is better.

Key words：Percutaneous ethanol injection;Percutaneous radiofrequency ablation;Liver cancer;Survival rate;Alanine aminotransferase;Total bilirubin

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是消化系統(tǒng)的最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率較高[1]。HCC患者的早期癥狀通常不典型，臨床確診時(shí)患者多處于中晚期[2]。因此，HCC患者的手術(shù)切除根治率較低，大約為5%～20%[3]。局部腫瘤介入治療是一種微創(chuàng)治療手段，由于其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥率低及效果好，目前已成為治療HCC的可選擇措施之一[4]。近年來(lái)，超聲引導(dǎo)經(jīng)皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）和經(jīng)皮射頻消融術(shù)（percutaneousradiofre quencyablation，PRFA）是臨床常用的局部腫瘤介入治療手段，在治療較早期的肝細(xì)胞癌中的研究越來(lái)越多，并且與手術(shù)切除的效果無(wú)明顯差異[5]。PRFA在治療腫瘤時(shí)具有一些優(yōu)點(diǎn)，包括“熱沉降”和“三維泄漏效應(yīng)”，也有研究開始報(bào)道用于身體特定區(qū)域的較大腫瘤的治療，取得一定的臨床效果[6]。然而，在沒(méi)有“假包膜”背景的腫瘤消融的情況下，注射期間存在酒精擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，這可能損害正常肝組織。目前關(guān)于PEI和PRFA用于治療早期肝細(xì)胞癌是安全并且有效的[6，7]，但PEI聯(lián)合PRFA用于治療中晚期肝癌的研究較少，其安全性尚不明確。因此，本研究采用PEI聯(lián)合PRFA治療中晚期肝癌，觀察其臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2010年1月～2016年12月在九江學(xué)院附屬醫(yī)院診斷的Ⅲ～Ⅳ期（國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟階段）肝癌患者85例，其中男性59例，女性28例。患者均符合介入治療的適應(yīng)癥，并且獲得九江學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)并通過(guò)。在患者接受治療之前均告知患者及其家屬，并提供知情同意書。按照數(shù)字隨機(jī)法將患者分為A（28例）、B（29例）、C（28例）三組，三組患者性別、年齡、體重指數(shù)、ALT、總膽紅素等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究可進(jìn)行，見(jiàn)表1。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ?納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有腫瘤直徑大小≤8 cm，腫瘤總數(shù)≤6個(gè);②研究患者既往未選擇PEI和（或）PRFA治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝轉(zhuǎn)移癌的患者;②原發(fā)性HCC合并生理妊娠;③具有嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙的患者;④具有肝癌切除和放化療既往史的患者;⑤嚴(yán)重惡病質(zhì)的患者;⑥預(yù)期壽命<6個(gè)月的患者;⑦對(duì)治療不耐受和（或）中斷的患者;⑧失隨訪的患者。

1.3方法 ?A組患者先用PEI開始治療，1～2周后予PRFA治療;B組患者先行PRFA治療，1～2周后行PEI治療;C患者同時(shí)接受PEI和PRFA治療。

1.3.1 PEI治療 ?患者取仰臥位，予利多卡因局部麻醉。在床旁超聲引導(dǎo)下定位，經(jīng)皮肝臟活組織檢查將22G EV針（Hakko Co.，Ltd.，Tokyo，Japan）插入肝腫瘤，回抽注射器沒(méi)有血液回流后再使用10 ml注射器，在30～60 s內(nèi)將無(wú)水乙醇均勻地注入腫瘤位置。注射無(wú)水乙醇后，可在超聲波處觀察到高回聲影從針尖處擴(kuò)散。當(dāng)高回聲影完全覆蓋腫瘤并超過(guò)邊緣>0.5 cm時(shí)停止注射。注射完成后，逐漸抽出穿刺針。由于在超聲下觀察到高回聲影的擴(kuò)散過(guò)程，操作中避免了藥物溢出。取出穿刺針后，用紗布覆蓋穿刺點(diǎn)，并囑咐患者或患者家屬壓迫敷料3～5 min。注射體積：V=4/3π（r+0.5）3，其中V是總體積，r是病變半徑。

1.3.2 PRFA治療 ?患者取仰臥位，予利多卡因局部麻醉。床旁超聲引導(dǎo)下定位，使用冷端RF系統(tǒng)（Valleylab，Boulder，CO，USA），單極冷循環(huán)系統(tǒng)，配合電極線和板電極。輸出頻率調(diào)整為（1±5%）460 kHz，最大功率150 W，使用14 G套管針。在內(nèi)針的頂部設(shè)置7～12個(gè)細(xì)針電極，拉伸通電后形成5.0 cm球形熱凝固。PRFA實(shí)際燃燒功率設(shè)定為90 W，溫度設(shè)定為100℃。溫度達(dá)到100℃后，保持15 min。完成單個(gè)PRFA后，超聲下觀察消融區(qū)域的回聲較高，針對(duì)重復(fù)消融的腫瘤大小調(diào)整針電極的位置，以覆蓋回聲區(qū)域內(nèi)整個(gè)靶腫瘤，消融區(qū)域超過(guò)腫瘤病灶0.5～1 cm。完成處理后，取出拉伸電極，關(guān)閉針頭燃燒后取出針頭。射頻功率的調(diào)整每次從60 W開始，并逐漸升高，直到阻抗顯著增加并且功率自動(dòng)降低。覆蓋腫瘤所有邊界的強(qiáng)回聲的汽化范圍用于減少何時(shí)終止治療。每次使用前高溫加熱針頭，防止出血和植入轉(zhuǎn)移。

1.4觀察指標(biāo) ?隨訪6個(gè)月～3年，比較三組生存率、腫瘤消融壞死體積、消融后體積、完全消融率、無(wú)水乙醇用量、射頻能量及肝功能損害指數(shù)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高水平）。腫瘤體積計(jì)算公式：V（cm3）= 4/3×r1（cm）×r2（cm）×r3（cm），其中r1=最長(zhǎng)直徑/2，r2=最短直徑/2，r3=高度/2。腫瘤壞死體積=消融前體積-消融后體積。消融區(qū)確定：治療后兩周對(duì)比超聲增強(qiáng)檢查，消融區(qū)的血管和延遲期觀察不到造影劑認(rèn)為完全消融，射頻能量（J）=瓦特（W）×治療時(shí)間（s）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ?采用SPSS 13.0軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用（x±s）表示，行方差分析檢驗(yàn)，使用混合效應(yīng)模型得到的95%CI進(jìn)行成對(duì)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用（%）表示，行？字2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組腫瘤消融情況比較 ?三組消融前體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;B組腫瘤消融壞死體積大于A組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組消融后體積小于A組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組完全消融率高于A組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組無(wú)水乙醇用量、射頻能量能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.2三組肝功能損害比較 ?治療前，三組谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;B組總膽紅素較升高，但三組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.3三組生存率比較 ?A組中4例患者死亡，其中1例原位腫瘤復(fù)發(fā)，1例死于腫瘤破裂出血，1例死于腫瘤栓塞阻塞肝動(dòng)脈或門靜脈出血，1例死于肝功能衰竭。治療后2周～6個(gè)月出現(xiàn)死亡，生存率85.71%。 B組共10例患者死亡，其中1例原位腫瘤復(fù)發(fā)，3例死于腫瘤破裂出血，3例腫瘤栓塞阻塞肝動(dòng)脈或門靜脈出血，2例因肝功能衰竭，1例患者死于腫瘤肝外腫瘤轉(zhuǎn)移。治療后1周～5.5個(gè)月出現(xiàn)死亡，生存率65.52%。C組中共有8例患者死亡，其中2例死于原位腫瘤復(fù)發(fā)，2例腫瘤破裂出血，1例腫瘤栓塞阻塞肝動(dòng)脈或門靜脈出血，3例死于肝功能衰竭。在治療后1.5周～5.6個(gè)月出現(xiàn)死亡，生存率71.43%。三組中A組生存率最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=6.739，P=0.043）。

3討論

超聲引導(dǎo)下進(jìn)行腫瘤局部治療具有實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、準(zhǔn)確引導(dǎo)、創(chuàng)傷性小、安全有效、操作簡(jiǎn)便及重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)[8，9]。這些優(yōu)勢(shì)使得超聲引導(dǎo)下腫瘤局部治療成為繼手術(shù)技術(shù)、局部血管介入技術(shù)之后治療肝癌的主要的方法之一[10]。超聲引導(dǎo)技術(shù)旨在靶向治療局部腫瘤、減輕癥狀、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。

超聲引導(dǎo)的局部化學(xué)消融術(shù)包括將乙醇等化學(xué)物質(zhì)注射到腫瘤中以誘導(dǎo)壞死，臨床常用的化學(xué)注射劑包括無(wú)水乙醇、乙酸、熱鹽水或熱蒸餾[11]。Sugiura S[12]首次應(yīng)用PEI治療肝癌，而后PEI被臨床醫(yī)師和患者廣泛采納和接受。由于注射所用的無(wú)水乙醇的不均勻擴(kuò)散和不可控性的缺點(diǎn)，目前PEI主要用于治療較小的肝細(xì)胞癌。近些年來(lái)，有學(xué)者開始嘗試將PEI用于5 cm左右的肝臟腫瘤[7]。Livraghi T等[13]研究顯示，接受PEI治療的1066例患者的3年、5年和7年生存率分別為72.3%、43.2%和27.0%。超聲引導(dǎo)的局部間質(zhì)熱消融技術(shù)包括將能量傳導(dǎo)到腫瘤中進(jìn)而原位滅活腫瘤細(xì)胞。熱消融技術(shù)包括射頻、微波、激光、制冷和聚焦超聲。Rossi S等[14]首先報(bào)道使用超聲引導(dǎo)的PRFA治療小肝細(xì)胞癌，同時(shí)獲得較為理想的臨床效果。PRFA不僅可用作治療較大的肝細(xì)胞腫瘤的輔助治療方法，也適用于那些不能耐受手術(shù)或不愿接受手術(shù)的患者。PRFA也是目前被認(rèn)為是應(yīng)用最廣泛的消融方法[15]，但由于成本高和技術(shù)操作難度高限制了普及。

PEI聯(lián)合PRFA在被認(rèn)為是治療特發(fā)性大肝癌的有效方法。該方法通過(guò)使用無(wú)水酒精減少通過(guò)脫水和凝固的腫瘤大小，從而提高PRFA消融的成功率并降低消融頻率[16]，同時(shí)，射頻電極中的冷循環(huán)可以防止電極尖端周圍組織的沸騰和組織空腔的形成[17]。兩者聯(lián)合使用，可以發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，本次研究結(jié)果顯示，PEI聯(lián)合PRFA在治療中晚期肝癌患者生存率均高于60%，與既往的研究結(jié)果基本一致。充分說(shuō)明了兩者聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)。

目前關(guān)于PEI和PRFA序貫進(jìn)行或同時(shí)進(jìn)行沒(méi)有達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，并且關(guān)于無(wú)水酒精使用量和射頻功率的定量比較的研究很少。中晚期肝癌的患者由于自身體質(zhì)較差，保守治療無(wú)法提高生存時(shí)間[18]，而單獨(dú)PRI或PRFA治療的效果也不顯著。本研究中，PRI聯(lián)合PRFA治療中晚期肝癌具有一定的臨床效果。雖然PRI聯(lián)合PRFA同時(shí)治療消融后體積和壞死消融體積最為理想，但由于患者生存率在三組中最低，因此并不建議推薦優(yōu)先采用。本研究結(jié)果顯示，在PRFA治療前1～2周進(jìn)行PEI治療可以通過(guò)加強(qiáng)腫瘤消融壞死體積和減少腫瘤體積來(lái)改善患者的病情。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，雖然治療后三組患者的總膽紅素和ALT較治療前升高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明PRI聯(lián)合PRFA治療特發(fā)性大肝癌是安全的。而且在本次治療中，酒精使用量和射頻功率并沒(méi)有增加。

總之，對(duì)于中晚期肝癌患者，使用PEI聯(lián)合PRFA治療可提高腫瘤消融率，患者生存率高，治療安全性較高，其中以PEI聯(lián)合PRFA序貫治療效果為佳。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ozakyol A.Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma （HCC Epidemiology）[J].Journal of Gastrointestinal Cancer，2017，48（3）：238-240.

[2]Ghouri YA，Mian I，Rowe JH.Review of hepatocellular carcinoma： Epidemiology， etiology， and carcinogenesis[J].Journal of Carcinogenesis，2017，16（1）：1.

[3]Hou W，Zhu X.Extra vascular interventional treatment of liver cancer， present and future[J].Drug Discoveries & Therapeutics，2015，9（5）：335-341.

[4]Song P，Wang M，Ning WU，et al.Interventional therapy for primary hepatic carcinoma associated with IVC- RA tumor thrombus：initial experience in 17 cases[J].Journal of Interventional Radiology，2017，26（2）：129-132..

[5]Xu L T，Zhou ZH，Lin JH，et al.Clinical study of transarterial chemoembolization combined with 3-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].European Journal of Surgical Oncology，2011，37（3）：250-251.

[6]Nouso K，Kariyama K，Nakamura S，et al.Application of Radiofrequency Ablation for the Treatment of Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma[J].Journal of Gastroenterology & Hepatology，2017，32（3）：695.

[7]Chen S，Peng Z，Lin M，et al.Combined percutaneous radiofrequency ablation and ethanol injection versus hepatic resection for 2.1～5.0 cm solitary hepatocellular carcinoma： a retrospective comparative multicentre study[J].European Radiology，2018，28（9）：3651-3660.

[8]Peng C，Zhang Z，Liu J，et al.Efficacy and safety of ultrasound-guided radiofrequency ablation of hyperplastic parathyroid gland for secondary hyperparathyroidism associated with chronic kidney disease[J].Head & Neck，2017，39（3）：564.

[9]Wu J，Chen P，Xie YG，et al.Comparison of the effectiveness and safety of ultrasound- and CT-guided percutaneous radiofrequency ablation of non-operation hepatocellular carcinoma[J].Pathology & Oncology Research，2015，21（3）：637-642.

[10]Zhang W，Luo E，Gan J，et al.Long-term survival of hepatocellular carcinoma after percutaneous radiofrequency ablation guided by ultrasound[J].World Journal of Surgical Oncology，2017，15（1）：122.

[11]Clark TW.Chemical ablation of liver cancer[J].Techniques in Vascular & Interventional Radiology，2007，10（1）：58-63.

[12]Shiina S.Percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular-carcinoma （review）[J].International Journal of Oncology，1993，2（4）：669.

[13]Livraghi T，Giorgio A，Marin G，et al.Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients： long-term results of percutaneous ethanol injection[J].Radiology，1995，197（1）：101-108.

[14]Rossi S.Percutaneous Radiofrequency Interstitial Thermal Ablation in the treatment of small hepatocellular carcinoma[J].Cancer J Sci Am，1995，1（1）：73-81.

[15]Wahl DR，Stenmark MH，Tao Y，et al.Outcomes After Stereotactic Body Radiotherapy or Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma[J].Journal of Clinical Oncology，2015，34（5）：452.

[16]Kai L，Jia L，Zhi-Gang W，et al.Ultrasonic guided percutaneous ethanol injection with or without combined radiofrequency ablation for hepatocellular carcinomas[J].Indian Journal of Cancer，2015，52 Suppl（6）：E102.

[17]Rehman J，Landman J，Lee D，et al.Needle-Based Ablation of Renal Parenchyma Using Microwave， Cryoablation， Impedance- and Temperature-Based Monopolar and Bipolar Radiofrequency， and Liquid and Gel Chemoablation： Laboratory Studies and Review of the Literature[J].Journal of Endourology，2004，18（1）：83-104.

[18]Ogasawara S，Chiba T，Ooka Y，et al.Post-progression survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma resistant to sorafenib[J].Investigational New Drugs，2016，34（2）：255-260.

收稿日期：2019-7-24;修回日期：2019-8-9

編輯/王朵梅