噬血細(xì)胞綜合征治療進(jìn)展

張婷

摘要：噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，是一種病理性免疫激活引起過(guò)度炎癥反應(yīng)的臨床綜合征，臨床分為繼發(fā)性和原發(fā)性。由于病因多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣化，診斷難度大，漏診、誤診的可能性大。本文就HPS的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診治HPS提供一定的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：噬血細(xì)胞綜合征;免疫;炎癥反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R725.5 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.015

文章編號(hào)：1006-1959（2019）22-0046-03

Progress in the Treatment of Hemophagocytic Syndrome

ZHANG Ting

（Department of Hematology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300000，China）

Abstract：Hemophagocytic syndrome （HPS）， also known as hemophagocytic lymphohistiocytosis， is a clinical syndrome in which pathological immune activation causes excessive inflammatory response， clinically divided into secondary and primary. Due to many causes， the pathogenesis is complicated， the clinical manifestations are diversified， the diagnosis is difficult， and the possibility of missed diagnosis and misdiagnosis is high. This article reviews the research progress in the etiology， pathogenesis， diagnosis and treatment of HPS， in order to provide a theoretical basis for clinical diagnosis and treatment of HPS.

Key words：Hemophagocytic syndrome;Immunity;Inflammatory response

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是一種多器官、多系統(tǒng)受累，呈進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，部分患者還存在凝功能障礙和肝功能受損。HPS發(fā)病通常較急，加之病情進(jìn)展快，診斷難度大，病死率極高，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。本文現(xiàn)對(duì)HPS病因、發(fā)病機(jī)制及近年來(lái)診治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在臨床早期診斷和治療HPS提供一定的參考依據(jù)。

1 HPS 病因

1.1原發(fā)性HPS ?原發(fā)性HPS的發(fā)生受基因突變影響，如基因突變細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能發(fā)生改變，或缺失該項(xiàng)功能。該病有家族史，多發(fā)生于2歲以下嬰幼兒，且發(fā)病年齡越小，病死率越高。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)五種家族性HPS相關(guān)的突變基因，依據(jù)突變相關(guān)基因，可將家族性HPS分為五個(gè)亞型，其中各個(gè)亞型對(duì)應(yīng)的異常基因依次為HPLH1、穿孔素基因（PRF1）、UNC13D、STX11、STXBP2[2]。治療的根本方法是亞基因造血干細(xì)胞移植。免疫缺陷相關(guān)HPS發(fā)生相關(guān)免疫缺陷率較高，且男性居多，年齡均在20歲以下。

1.2繼發(fā)性HPS ?繼發(fā)性HPS可發(fā)生于各個(gè)年齡段，可能與各種原發(fā)病相關(guān)。常見(jiàn)的病因包括自身炎癥反應(yīng)、惡性腫瘤、感染、自身免疫性疾病等。自身炎癥反應(yīng)與自身免疫性疾病在兒童中發(fā)生主要以幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主。成年人則以系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為主。惡性腫瘤本身會(huì)影響組織細(xì)胞，出現(xiàn)增生，或影響細(xì)胞因子進(jìn)而誘發(fā)HPS[3]，患者多采用放化療治療，而長(zhǎng)期放化療嚴(yán)重破壞患者的免疫力，增加了感染發(fā)生的幾率。此外，采用免疫抑制劑、器官移植等治療方法，均會(huì)降低患者機(jī)體免疫力，增加感染風(fēng)險(xiǎn)和HPS發(fā)病率[4]。

2 HPS的發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于HPS的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究顯示該病主要是由穿孔素依賴的細(xì)胞毒作用存在缺陷，導(dǎo)致的多系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。細(xì)胞毒作用主要由細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和自然殺傷細(xì)胞（HK）介導(dǎo)，病理表現(xiàn)包括形成細(xì)胞因子風(fēng)暴和T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的過(guò)度增殖或活化[5]。穿孔素依賴細(xì)胞活化凋亡機(jī)制，CTL和HK分泌的細(xì)胞素顆粒包含顆粒酶、穿孔素以及各種裂解蛋白。在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡活性時(shí)，CTL和HK黏附于靶細(xì)胞后與抗原2MHC復(fù)合物相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞釋放毒顆粒，顆粒酶與穿孔素相互作用下使靶細(xì)胞凋亡[6]。而非分泌途徑是通過(guò)T細(xì)胞表面的Fas配體與靶細(xì)胞上表達(dá)的Fas受體共同作用實(shí)現(xiàn)的。

不論任何因素阻斷以上兩種不同途徑，均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)抗原物質(zhì)不能及時(shí)清除，體內(nèi)持續(xù)存在抗原物質(zhì)，機(jī)體免疫系統(tǒng)遭受連續(xù)刺激，使抗原特異性T細(xì)胞增長(zhǎng)失控。CTL大量增殖的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量干擾素，巨噬細(xì)胞在其作用下分泌大量炎癥因子，形成高細(xì)胞因子血癥即上述的細(xì)胞因子風(fēng)暴。與此同時(shí)，負(fù)調(diào)控因子抑制Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化和相關(guān)細(xì)胞因子的分泌。各種細(xì)胞炎癥因子均參與HPS的發(fā)生、發(fā)展，其中白介素IL-12刺激NK細(xì)胞和CTL，促使兩者增殖并分泌腫瘤壞死因子（TNF-α）;IL-12可促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化并分泌IFN-1;IL-18 則與IL-12可促進(jìn)T細(xì)胞的活化及干擾素[7]。TNF-α、IL-1屬于常見(jiàn)趨化因子，兩者會(huì)使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞運(yùn)動(dòng)道感染部位[8]。

3 HPS的診斷

目前HPS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織病理學(xué)表現(xiàn)綜合判斷?；颊弑憩F(xiàn)為長(zhǎng)期發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大，少數(shù)患者伴有皮疹、淋巴結(jié)腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清鐵蛋白升高、纖維蛋白原下降、甘油三酯升高、膽紅素水平升高，均為該病的特征性表現(xiàn)。血細(xì)胞表現(xiàn)在疾病早期較為少見(jiàn)，多見(jiàn)于疾病進(jìn)展期。

HPS的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：肝、脾、淋巴結(jié)腫大，血細(xì)胞減少，血紅蛋白低于90 g/L;發(fā)熱持續(xù)7 d以上，最高體溫38.5℃;甘油三脂≥ 3.0 mmol/L，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L;纖維蛋白原≤1.5 g/L;組織細(xì)胞占骨髓涂片有核細(xì)胞的比例為2% 或以上，其中噬血組織細(xì)胞≥1%;NK細(xì)胞的活性呈現(xiàn)出降低或者缺失;高血清鐵蛋白（達(dá)500 ng/ml以上）;可溶性CD25 在2400 U/ml 以上?；颊咧灰弦陨?項(xiàng)，均可得診斷。由于該病會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損害，且極易造成死亡，對(duì)于不明發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少患者應(yīng)警惕HPS的可能。對(duì)于懷疑或已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者可行相應(yīng)的頭顱影像學(xué)篩查，必要時(shí)還可行腦脊液檢查，及早控制病情，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致的日常生活能力下降，甚至死亡[11]。

4 HPS的治療

4.1 HLH-94和HLH-2004治療方案 ?HLH-94方案主要為依托泊苷與地塞米松聯(lián)合治療，以個(gè)體情況判斷為依據(jù)。HLH-2004方案是公認(rèn)的治療方案，采用地塞米松、免疫球蛋白、依托泊苷等，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)和系統(tǒng)衰竭[12]。該方案治療第1～8周采用誘導(dǎo)治療，持續(xù)治療為地塞米松聯(lián)合依托泊苷加環(huán)孢素，誘導(dǎo)治療結(jié)束后需維持治療32周。成人HPS主要采用依托泊苷治療（常規(guī)劑量100 mg/m2）。有研究顯示[13]，采用依托泊苷聯(lián)合地塞米松治療可獲得確切治療療效。但是依托泊苷容易引起肝腎損傷，臨床如果發(fā)生肝腎損傷，可減少劑量（50%～70%），肝功能恢復(fù)后可適當(dāng)上調(diào)劑量。如果肝腎功能損傷患者，腎小球清除率小于50 ml/min劑量應(yīng)減少25%。

4.2 MAS治療 ?風(fēng)濕性相關(guān)HPS標(biāo)準(zhǔn)治療方法是連續(xù)3 d大劑量甲潑尼龍，每天劑量為30 mg/kg。依據(jù)療效調(diào)整劑量[2～3 mg/（kg·d）]，繼續(xù)治療2～4 d，臨床效果不佳可選用環(huán)孢素治療[14]。對(duì)風(fēng)濕性相關(guān)HPS病因有效區(qū)分，對(duì)臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。因過(guò)度炎癥反應(yīng)，與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能障礙無(wú)關(guān)者，IL-1受體拮抗劑針對(duì)性治療可獲得較好療效。臨床對(duì)于MAS所有患者均應(yīng)徹底篩查相關(guān)誘發(fā)因素，以選擇更佳治療方案。

4.3病毒相關(guān)HPS的治療 HPS中EB病毒感染最常見(jiàn)，采用地塞米松、依托泊苷治療均可取得良好的效果。但因個(gè)體免疫抑制存在差異，導(dǎo)致臨床治療效果存在差異[15]。成人HPS早期臨床應(yīng)用依托泊苷治療，可有效阻止不可逆臟器損傷。對(duì)于兒童病毒相關(guān)性HPS治療，包括依托泊苷和糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的免疫化學(xué)療法。也可采用大劑量甲基潑尼松龍聯(lián)合氟達(dá)拉濱的治療方案。環(huán)孢素是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，對(duì)T 細(xì)胞有明顯抑制作用，是HPS-04 治療方案中主要的藥物。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素可以控制高細(xì)胞因子血癥[16]。對(duì)于老年患者藥物應(yīng)減量，長(zhǎng)期使用依托泊苷存在骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)會(huì)降低免疫功能恢復(fù)，增加再次感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床應(yīng)盡早有效治療，并重視病毒相關(guān)嚴(yán)重程度對(duì)病程的影響。病情較輕者可使用短期糖皮質(zhì)激素或靜脈注射免疫球蛋白治療。如果主要在B淋巴細(xì)胞進(jìn)行EB病毒復(fù)制，利妥昔、糖皮質(zhì)激素單抗治療均有效。若糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，可聯(lián)合利妥昔單抗療法（劑量：375 mg/m2，1次/周），連續(xù)治療2～4周[17]。

4.4腫瘤相關(guān)HPS治療 ? 在積極治療原發(fā)腫瘤的同時(shí)，還應(yīng)針對(duì)治療HPS，以有效控制炎癥反應(yīng)。如果不有效控制，病情進(jìn)展迅速會(huì)導(dǎo)致器官衰竭。環(huán)孢素具有高的抗炎作用，聯(lián)合免疫球蛋白治療，可控制炎癥反應(yīng)[18]。在疾病進(jìn)展迅速情況下，為了防止器官衰竭，可調(diào)整依托泊苷劑量以控制原發(fā)性惡性腫瘤。與此同時(shí)，高劑量肱骨化療方案聯(lián)合自體干細(xì)胞移植也是一種有效的治療方案，但需要嚴(yán)格控制禁忌證。

4.5異基因造血干細(xì)胞移植 有研究顯示[19]，異基因骨髓造血干細(xì)胞移植可有效治療淋巴瘤相關(guān)的HPS，也是唯一治愈的治療手段。章琴等[20]對(duì)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的原發(fā)性HPS患者，給予異基因造血干細(xì)胞移植，獲得了良好的遠(yuǎn)期療效。王宇等[21]研究顯示，緩解期患兒進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植治療效果更佳，且對(duì)移植后病毒進(jìn)行激活，通過(guò)科學(xué)合理的預(yù)處理，可最大化降低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然造血干細(xì)胞移植已在HPS中成功應(yīng)用，但HPS患者治療是否應(yīng)用異基因造血干細(xì)胞移植還需個(gè)體化。

4.6靜脈注射免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白治療一般分為兩個(gè)途徑：一種為免疫供給劑，另一種為靶向抗炎癥藥物。前者對(duì)于某些疾病引起的免疫缺陷，或化療相關(guān)免疫缺失具有良好作用。后者可阻斷受體信號(hào)接收，有效抑制補(bǔ)體激活，以抵消細(xì)胞因子毒性作用，?？贵w缺陷疾病治療中采用替代療法的劑量。對(duì)于HPS感染患者，若應(yīng)用過(guò)短期依托泊苷治療，可給予沖擊療法，以更好的控制HPS[22]。

4.7對(duì)癥支持治療 臨床對(duì)癥支持治療，主要以抗病毒、基礎(chǔ)疾病治療為主。抗病毒治療針對(duì)性選擇磺胺，抗真菌藥物;原發(fā)性疾?。庖呦到y(tǒng)疾病、原發(fā)腫瘤）和并發(fā)癥治療，主要是糾正電解質(zhì)紊亂、凝血功能異常、止血以及護(hù)肝;支持治療主要包括糾正電解質(zhì)紊亂、及時(shí)補(bǔ)液、密切監(jiān)測(cè)生命體征等[23]。

4.8聯(lián)合綜合治療 ?目前臨床主要給予對(duì)癥支持和并發(fā)對(duì)癥治療，無(wú)特效治療方法。通常將探索病因放在首位，同時(shí)治療基礎(chǔ)疾病。多采用聯(lián)合系統(tǒng)性化療治療，而最根本的治療方法是異體造血干細(xì)胞移植。HLH-94治療方案包括誘導(dǎo)治療、維持治療、造血干細(xì)胞移植。第一誘導(dǎo)治療包括地塞米松聯(lián)合依托泊苷治療8周，病情有所緩解立刻停止治療[24]。如果病情持續(xù)不緩解，連續(xù)治療8周后應(yīng)用維持治療，該階段加入環(huán)孢素A治療，直到進(jìn)行干細(xì)胞移植。隨著不斷的深入研究，優(yōu)化HLH-94治療方案，出現(xiàn)了HLH-2004治療方案，其中將環(huán)孢素A治療提前1周，以防病情的復(fù)發(fā)。但該方案缺少大量數(shù)據(jù)研究證實(shí)。有研究顯示，在治療早期采用足量依托泊苷可提高臨床治療總有效率，主要因?yàn)橐劳胁窜蛰^強(qiáng)的清除活化T淋巴細(xì)胞作用，可促進(jìn)治療療效。動(dòng)物模型研究顯示[25]，在HPS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中IFN-γ具有重要的作用，特別對(duì)肝脾的損害。炎癥細(xì)胞因子IL-18可促進(jìn)IFN-γ釋放，可與其結(jié)合蛋白（IL-18BP）處于相對(duì)失衡狀態(tài)，大量的游離IL-18會(huì)增加IFN-γ釋放，進(jìn)而加重肝脾的損害。因此，IL-18BP將有可能成為HPS治療的新觀點(diǎn)。

5總結(jié)與展望

隨著對(duì)HPS發(fā)病機(jī)制的深入研究，該病治療策略也從全免疫抑制向生物制劑靶向治療轉(zhuǎn)變。T細(xì)胞在HPS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，臨床以此為依據(jù)，采用阿侖單抗（Alemtuzumab）治療HPS具有一定的療效，適用于存在基因缺陷和免疫缺陷的患者。但目前對(duì)該強(qiáng)烈的免疫清除是否適用于HPS治療存在爭(zhēng)議。干擾素（IFN）-r在HPS的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，被認(rèn)為在治療HPS領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。同時(shí)HPS治療中也在嘗試一些細(xì)胞因子的靶向生物制劑，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素IL-6、IL-8。HPS生物抑制劑是否能從生物制劑中獲得理想的治療效果還需要進(jìn)一步的研究。在自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)腫瘤中，可能導(dǎo)致HPS的發(fā)生。對(duì)于潛在的病因不明確的HPS，不推薦單獨(dú)細(xì)胞因子靶生物抑制劑治療。到目前為止，HPS發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且較為復(fù)雜，不論是從細(xì)胞因子還是基因方面研究，仍然存在空缺方面。更好的掌握HPS發(fā)展機(jī)制，有助于該疾病的早期識(shí)別及診斷，以期改善預(yù)后，降低死亡率。

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收稿日期：2019-10-12;修回日期：2019-10-20

編輯/肖婷婷