增生性瘢痕分子信號通路研究

韓玉麗，劉琪琪，李真，辛燕

摘要：增生性瘢痕是臨床常見的皮膚纖維增生性疾病，因傷口過度愈合而形成的。其從外觀和機體功能方面均給患者帶來心理和生理上的痛苦，嚴重者甚至影響患者自信心，使其產生自卑心理。增生性瘢痕的形成機制雖未完全清楚，但伴隨著相關研究的不斷深化，目前關于該病發(fā)病機制的研究已經進入到細胞、分子和基因水平。其中轉化生長因子-β1信號通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路、Hippo信號通路、Notch信號通路和Hedgehog信號通路參與了增生性瘢痕的形成過程，本文主要就上述信號通路在增生性瘢痕發(fā)病機制中的研究做一綜述，旨在為進一步認識增生性瘢痕的發(fā)病機制提供參考。

關鍵詞：增生性瘢痕;分子信號通路;TGF-β1

中圖分類號：R622 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.011

文章編號：1006-1959（2019）22-0031-04

Study on Molecular Signaling Pathway of Hypertrophic Scar

HAN Yu-li1，2，LIU Qi-qi1，2，LI Zhen1，2，XIN Yan2

（1.Graduate School of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，Inner Mongolia，China;

2.Department of Dermatology and Venereology，the Third Clinical Medical College，Inner Mongolia Medical University，Baotou014010，Inner Mongolia，China）

Abstract：Hypertrophic scar is a common clinical skin fibrosis disease， which is formed by excessive wound healing. It brings psychological and physical pain to the patient in terms of appearance and body function. In severe cases， it even affects the patient's self-confidence and makes them feel inferior. Although the formation mechanism of hypertrophic scar is not fully understood， with the continuous deepening of related research， the current research on the pathogenesis of the disease has entered the cellular， molecular and genetic levels. Transforming growth factor-β1 signaling pathway， phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B/mammalian rapamycin target protein signaling pathway， Hippo signaling pathway， Notch signaling pathway and Hedgehog signaling pathway are involved in the formation of hypertrophic scar This article mainly reviews the above-mentioned signaling pathways in the pathogenesis of hypertrophic scars， aiming to provide a reference for further understanding the pathogenesis of hypertrophic scars.

Key words：Hypertrophic scar;Molecular signaling pathway;TGF-β1

增生性瘢痕（hypertrophic scar）在皮膚受到創(chuàng)傷后的3～4周內發(fā)生，是由于大量結締組織增殖和透明變性而形成的過度增長，系皮膚結締組織對創(chuàng)傷的反應超過正常范圍的表現[1]。據統(tǒng)計，皮膚創(chuàng)傷后增生性瘢痕的發(fā)病率可達40%～70%，而燒傷后更高達91%[2]。因此，無論在燒創(chuàng)傷科、整形科還是皮膚科，瘢痕都是臨床醫(yī)師關注的焦點[3]。目前的研究已經確定成纖維細胞和肌成纖維細胞是傷口愈合的病理生理學中的關鍵效應細胞，其生物學特性包括起源、增殖、遷移，都可對細胞外基質的收縮和調節(jié)產生重要影響，并影響增生性瘢痕的進展和消退。這些復雜過程涉及多種信號通路的執(zhí)行和調節(jié)[4]。特別是轉化生長因子-β1（transforming growth factor beita，TGF-β）信號通路[5]。此外磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B/mammalian rapamycin target protein，P13K/AKT/mTOR）信號通路、Hippo信號通路、Notch信號通路和Hedgehog信號通路也與增生性瘢痕的形成有關。本文主要對近年來上述信號通路在增生性瘢痕發(fā)病機制中的研究做一綜述。

1 TGF-β1信號通路

TGF-β由內皮細胞、巨噬細胞、血小板等細胞分泌，是目前已知的與瘢痕過度增生關系最密切的細胞因子。TGF-β包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種，三者中TGF-β1是與增生性瘢痕形成最密切的生物活性因子，它可以促進傷口愈合[6]。TGF-β1可以通過Smad依賴性途徑（TGF1/Smads信號通路）和非Smad依賴性途徑（P13-K/Akt/mTOR信號通路、Hippo信號通路、Notch信號通路和Hedgehog信號通路）發(fā)揮上述的生物效應。

1.1 TGF1/Smads信號轉導通路 ?Smad是調節(jié)細胞內信號轉導的蛋白質，它可對活化的TGF-β受體復合物作出應答[7]，是TGF-β信號傳導的關鍵介質[8]。Smad蛋白分為三種類型：①受 體 調 節(jié) 型Smads（receptor regulatory smads，R-Smads），包括 Smad1、Smad2、Smad3、Smad5 和 Smad8，能被細胞膜上Ⅰ型受體激活，其中 Smad2和 Smad3 是 TGF-β轉導通路中激酶受體的作用底物;②通用型 Smads（common mediator smad，Co-Smad），僅有 Smad4能與活化的R-Smads相結合形成復合物;③抑制型Smads（inhibitory smads，I-Smads），包括 Smad6 和 Smad7，也能與細胞膜Ⅰ型受體相結合，競爭性抑制Smad2、Smad3活化，阻斷TGF-β信號的級聯轉導[9]。不同的Smad蛋白介導不同的TGF-β家族成員的信號轉導。

機體受傷時，TGF-β1通過與TGFβ受體Ⅰ和TGFβ受體Ⅱ結合形成易聚體復合物，啟動細胞內信號級聯轉導，導致Smad2和Smad3的磷酸化，并使Smad2/3與共同介體Smad4結合，形成Smad異源寡聚體復合物，即Smad2/3/4復合物，隨后轉位到細胞核并觸發(fā)靶基因轉錄，調控膠原過度增殖導致瘢痕形成[10]。

增生性瘢痕中Smad2/3表達較正常皮膚增高[11]。有研究發(fā)現在博萊霉素誘導的肺纖維化模型中，敲除Smad3基因的大鼠Ⅰ型膠原蛋白表達受到抑制、纖維化減慢[12]。目前多種藥物能夠通過阻斷Smad通路改善增生性瘢痕。TGF-β受體Ⅰ/Ⅱ雙重抑制劑LY2109761通過阻斷增生性瘢痕中成纖維細胞的Smad3磷酸化和核轉錄，減少膠原的生成[13]。此外天然化合物和厚樸酚以劑量依賴性方式通過抑制Smad2/3的磷酸化降低增生性瘢痕成纖維細胞中Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原和α-平滑肌肌動蛋白的mRNA和蛋白水平[14]。可見TGF-β1/Smad信號轉導通路在增生性瘢痕發(fā)病機制中起關鍵作用，并且可能成為防治增生性瘢痕形成的重要靶點。

1.2促分裂原活化的蛋白激酶信號通路 ?促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）屬于蘇/絲氨酸蛋白激酶，能夠被多種細胞外信號所激活，參與細胞增殖、分化、凋亡等過程。目前己知的MAPK信號通路主要包括以下四條：細胞外信號調節(jié)蛋白激酶（Extra Cellular Signal Regulated Protein Kinase，ERK）通路、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）通路、P38通路以及大絲裂原活化蛋白激酶（Big MAP Kinase，BMK）/ERKS通路[15]。當細胞外刺激不同時，激活的 MAPKs信號通路也不同，并參與不同的細胞反應?，F有研究認為ERK/MAPK信號通路和P38/MAPK信號通路參與瘢痕的形成。

1.2.1 ERK/MAPK信號通路 ?ERK是一類分布于細胞質內且具有絲氨酸和蘇氨酸雙重磷酸化能力的蛋白激酶，主要包含兩種亞型：ERK1和ERK2[16]。在生長活躍的增殖期瘢痕中ERK1和ERK2 基因表達明顯高于正常皮膚[17]。機體受到外傷時細胞刺激因子首先與細胞膜上特異性的受體相結合，導致跨膜受體在細胞質中的酪氨酸殘基端磷酸化，受體被激活。從而招募生長因子受體結合蛋白，生長因子受體結合蛋白再移動至細胞質與受體結合過程中與Ras蛋白相互作用，導致Ras蛋白活化，進而通過級聯反應磷酸化Raf蛋白激酶及下游的ERK1/2，活化的ERK1/2將信號轉導至細胞核，上調基因轉錄及蛋白翻譯，誘導細胞外基質合成相關基因的表達，最后引起增生性瘢痕形成[18]。

1.2.2 P38/MAPK信號通路 ?P38MAPK是一種酪氨酸磷酸化蛋白激酶，是細胞信號通路的交匯點，參與機體病理生理的調控[19，20]。在人真皮成纖維細胞中，TGF-β1通過P38MAPK信號轉導通路，刺激膠原蛋白的產生[21，22]。Chai CY等[23]通過體外研究發(fā)現：來源于脂肪組織的干細胞通過抑制P38/MAPK途徑，降低了Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原和α-平滑肌肌動蛋白的表達，從而減少膠原沉積和瘢痕的形成。Li Y等的研究[24]也證實了這一觀點，在體外和體內實驗中抑制P38/MAPK信號轉導通路可以減少膠原沉積和瘢痕形成。因此，可以推測MAPK通過這兩種主要的MAPKs通路產生過多的膠原，導致增生性瘢痕形成。

1.3 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路 ?Wnt信號通路分為經典的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）依賴性通路和非經典的β-catenin非依賴性信號通路[24]。經典的Wnt/β-catenin 信號通路在細胞增殖、遷移和凋亡等過程起重要作用[25]。一旦Wnt信號通路激活，Wnt蛋白與細胞表面卷曲蛋白受體和低密度脂蛋白結合，抑制 β-catenin 降解。累積的β-catenin入核與T細胞因子/淋巴增強因子形成轉錄復合因子，激活Wnt下游靶基因的轉錄[26]。有研究已經證實TGF-β/Smad信號通路和 Wnt/β-catenin信號通路存在相互作用，并且二者能夠進行相互調節(jié)[27]。Carre AL等[28]通過建立小鼠創(chuàng)傷模型，發(fā)現皮膚損傷后不久，Wnt/β-catenin 信號通路表達增加。成纖維細胞的活化是依賴上調β-catenin的TGF-β/Smad2/3信號通路，而纖維細胞的分化是通過Smad依賴的自分泌TGF-β[29]?？梢奧nt/β-catenin信號通路在增生性瘢痕中具有重要的研究價值，且可能成為治療增生性瘢痕的潛在靶點。

2 P13K/Akt/mTOR信號通路

P13K是生長因子受體超家族成員中的一個重要信號轉導通路的組成部分，參與介導多種重要的生物事件，如細胞骨架重組、細胞存活、細胞凋亡等[30]。AKT又稱PKB或Rac，在細胞存活和凋亡中起重要作用。mTOR屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，一方面可以調控基因轉錄、蛋白質翻譯和細胞生長周期;另一方面是P13K/Akt信號通路的關鍵因子，并能激活下游底物，發(fā)揮生物學活性[31]。

控制PI3K/Akt/mTOR信號通路進而控制對成纖維細胞纖連蛋白的表達[32]。Zhai XX等[33]研究顯示成纖維細胞中PI3K、Akt和mTOR mRNA及蛋白表達量明顯高于正常皮膚組織成纖維細胞，而使用雙重mTOR抑制劑能更有效地抑制細胞增殖和膠原蛋白表達[34]。這些變化提示mTOR信號通路可能參與增生性瘢痕的形成過程。

3 Hippo信號通路

Hippo信號通路是高度保守的生長控制信號通路，參與調控細胞的生長、增殖和凋亡[35]，主要由以下四個部分構成：多重上游信號輸入因子，核心激酶級聯反應鏈，下游轉錄共激活因子YES相關蛋白（YAP）/具有PDZ結合基序（TAZ）及下游調節(jié)因子。Hippo信號通路上游膜蛋白受體作為胞外生長抑制信號的感受器，一旦感受到胞外生長信號，多重上游信號輸入因子就會激活核心激酶級聯反應鏈，最終磷酸化下游效應因子YAP和TAZ。而細胞骨架蛋白會與酸化后的YAP和TAZ結合，使它滯留在細胞質內，抑制YAP/TAZ的促增殖和抗凋亡[36]。

Hippo信號通路的失活導致YAP/TAZ蛋白高表達可以使組織表現為細胞倍增時間及細胞周期縮短，從而使細胞增殖過度和凋亡不足，細胞數目增多[37]。Liu F等[38]發(fā)現靶向敲除肺成纖維細胞的YAP/TAZ基因可抑制肺成纖維細胞的增長。提示Hippo信號通路與增生性瘢痕的形成可能有極大的關系。

4 Notch信號通路

Notch信號通路在皮膚角質形成細胞增殖、分化及其在創(chuàng)面愈合中的重要作用[39]，是由兩個鄰近細胞的Notch受體與配體相互作用而激活的。在信號轉導過程中，Notch受體與配體的結合導致了Notch受體的構象發(fā)生了改變，從而暴露Notch受體切割位點，被酶切以后就釋放出具有核定位信號的Notch胞內結構域，隨后進入到細胞核內，最后形成轉錄激活子，誘導靶基因的轉錄。受體與配體相互作用通過這樣一系列的信號轉導最終影響細胞的分化、增殖和凋亡[40]。

Kim JE等[41]研究發(fā)現Notch在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中高表達，在正常皮膚中低表達或不表達。Li B等[42]的研究也證實了這一點，并進一步發(fā)現局部應用Notch信號通路的抑制劑可以下調角質形成細胞中纖維化因子的產生。Wang P等[43]通過建立兔耳瘢痕模型發(fā)現堿性成纖維細胞生長因子通過激活Notch信號轉導通路在動物實驗中抑制表皮干細胞向肌成纖維細胞分化，改善了傷口愈合質量減輕了瘢痕。說明Notch在HS發(fā)病機制中起著關鍵作用。

5 Hedgehog信號通路

Hedgehog 信號通路是最先在黑腹果蠅中發(fā)現的一條高度保守的信號通路，在組織更新及修復損傷中發(fā)揮重要作用[44]。Hedgehog信號通路主要由分泌性糖蛋白配體和跨膜蛋白受體 Patched 組成，與其他信號通路一樣，Hedgehog 信號通路激活也需要其自身配體和受體的特異性結合。當Hedgehog信號效應細胞接收到信號時，細胞表面表達的配體與受體特異性結合，激活轉錄因子，促進轉錄因子由細胞質轉移到細胞核，最終激活 Hedgehog 信號通路[45]。Bohm M等[46]報道應用環(huán)巴胺特異阻斷 Hedgehog信號通路后兔耳增生性瘢痕內血管內皮生長因子、α-平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型膠原表達降低，瘢痕增生得到抑制。因此阻斷 Hedgehog 信號通路將可能成為一種治療增生性瘢痕的理想的、有效的方法。

6總結

增生性瘢痕的發(fā)病機制錯綜復雜，多種因素參與其中。上述的幾種信號通路在瘢痕形成過程中發(fā)揮了非常重要的作用。本文僅對近年來與增生性瘢痕形成相關的分子信號通路做了簡要的闡述，但各個信號轉導通路的相關性和交叉性還需要進一步的研究。隨著人們對細胞因子及相關信號通路研究的不斷深入，關于增生性瘢痕的發(fā)病機制會越來越清楚以及發(fā)現的治療靶目標也會越來越多。

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收稿日期：2019-10-13;修回日期：2019-10-21

編輯/成森