不同城市PM2.5對易感小鼠線粒體損傷的影響

邢頎頌,梁 剛,武美瓊,秦國華,桑 楠

不同城市PM2.5對易感小鼠線粒體損傷的影響

邢頎頌,梁 剛,武美瓊,秦國華*,桑 楠

(山西大學(xué)環(huán)境與資源學(xué)院,山西 太原 030006)

采集太原市冬季大氣細顆粒物(PM2.5),選取4周、4月、10月齡C57BL/6雌性小鼠,采用咽后壁滴注的方法用3mg/kg(體重)PM2.5暴露4周.此外,分別采集太原市、北京市、杭州市和廣州市4個城市的冬季PM2.5,將10月齡小鼠暴露其中.采用熒光定量PCR技術(shù)檢測心臟組織中細胞色素C氧化酶亞基I(1)、IV(4)和ATP合酶(ATP6)以及核轉(zhuǎn)錄因子-1α、1和的mRNA轉(zhuǎn)錄水平.結(jié)果發(fā)現(xiàn),太原市PM2.5暴露后,10月齡小鼠心臟組織中1、4和ATP6以及核轉(zhuǎn)錄因子-1α、1和的mRNA水平與對照組相比均顯著升高.但4周和4月齡小鼠中上述基因表達則未見明顯差異. 10月齡小鼠暴露于不同城市PM2.5后,杭州PM2.5暴露可引起小鼠心臟組織中1、4、ATP6、-1α、的mRNA表達上升.北京PM2.5暴露可引起小鼠心臟組織中1、ATP6和的mRNA表達顯著上升;廣州PM2.5暴露則未見上述任何基因表達的顯著改變.研究表明,太原市PM2.5對易感小鼠心臟線粒體氧化磷酸化的影響最大,其次是杭州市和北京市,而廣州市的影響最小.

PM2.5；線粒體；不同年齡；不同城市

大氣細顆粒物(PM2.5)可以由呼吸進入肺部,引發(fā)肺部炎癥;并且隨血液循環(huán)進入機體,誘導(dǎo)血管中斑塊的形成;同時PM2.5會降低幼兒的出生率和體重,引發(fā)免疫系統(tǒng)的異常[1].在哺乳動物的心肌細胞中,線粒體占心肌細胞總體積的40%左右[2].心臟通過線粒體產(chǎn)生的ATP來維持正常收縮所需要的能量[3].流行病學(xué)調(diào)查顯示:年齡越大,心血管疾病(CVD)的患者住院率越高[4].研究證實,中老年C57BL/6小鼠經(jīng)PM2.5染毒后,線粒體超微結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化,線粒體膜和嵴受損,線粒體破裂甚至溶解,同時乳酸、丙酮酸減少,檸檬酸、琥珀酸含量增加[5].線粒體細胞色素C氧化酶(COX)又稱氧化磷酸化復(fù)合體IV,參與氧化磷酸化過程中電子的傳遞.ATP合酶則負責(zé)產(chǎn)生ATP供給能量,兩者都是由線粒體DNA和核DNA編碼的亞基共同組成的[6].生物的氧化磷酸化過程受多種因子調(diào)控,如:供氧、轉(zhuǎn)錄因子等.一些轉(zhuǎn)錄因子,如過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(-1α),核呼吸因子(1),線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(),在細胞核和線粒體基因組的協(xié)調(diào)表達中起著關(guān)鍵作用[7-8].

不同地區(qū)的細顆粒物濃度不同,2013~2016年間在我國的北部和西北部,特別是北京及其周邊地區(qū)PM2.5濃度較高[9]. 2018年實時空氣質(zhì)量指數(shù)可視化地圖表明,太原、北京、杭州空氣質(zhì)量指數(shù)均常達到151~200(中度污染)狀況,廣州則常處于51~100 (良)[10].

本研究將不同年齡的小鼠(4周齡、4月齡及10月齡)暴露于PM2.5,分別代表幼年、成人和老年人群[11],檢測心臟線粒體轉(zhuǎn)錄因子-1α、1和,以及線粒體細胞色素C氧化酶亞基I和IV(1和4)和ATP合酶(ATP6)的mRNA轉(zhuǎn)錄水平,再以10月齡雌性易感小鼠為模型,用采自不同城市的PM2.5進行染毒,檢測線粒體損傷相關(guān)因子mRNA的轉(zhuǎn)錄水平.

1 材料方法

1.1 主要試劑

提取總RNA所使用的Trizol,反轉(zhuǎn)錄試劑盒以及熒光定量PCR試劑購于Takara公司;引物合成由Invirtrogen有限公司完成;雌性C57BL/6小鼠購于南京君科生物科技有限公司,其余試劑均為國產(chǎn)分析純.

1.2 PM2.5采集

2012~2013年之間,采用石英濾膜和TH-150CⅢ型智能中流量空氣采樣器采集了太原市大氣中的PM2.5,用于不同年齡小鼠的染毒.2017~2018年之間,采用相同的儀器采集了太原市、北京市、杭州市、廣州市4個城市大氣中的PM2.5,用于不同城市PM2.5小鼠的染毒.采樣流量為100L/min,每天采樣時間設(shè)為22h,將濾膜剪碎,超聲震蕩、過濾后,真空冷凍干燥.

1.3 整體動物染毒實驗

1.3.1 不同年齡小鼠染毒 4周、4月和10月齡C57BL/6雌性小鼠分別隨機分為2組,每組6只,飼養(yǎng)在標(biāo)準條件下(溫度(24±2)℃,濕度(50±5)%)獨立的不銹鋼籠內(nèi),采用咽后壁滴注方法隔天一次滴注0.9%的生理鹽水(對照組)或3mg/kg(體重)的PM2.5懸濁液(3mg/mL,PM2.5組),持續(xù)4周.在染毒期間,觀察了實驗動物在染毒過程的飲食狀態(tài),精神狀況以及體重的變化情況.最后一次暴露24h之后處死小鼠,取心臟組織液氮速凍后轉(zhuǎn)入-80℃冰箱中保存.

1.3.2 不同城市PM2.5小鼠染毒 選取10月齡C57BL/6雌性小鼠45只,隨機分為對照、太原、北京、杭州、廣州5組,采用生理鹽水(對照組)或3mg/kg(體重)的PM2.5懸濁液隔天一次處理小鼠.持續(xù)4周.在染毒期間,觀察了實驗動物在染毒過程的飲食狀態(tài),精神狀況以及體重的變化情況.最后一次暴露24h之后處死小鼠,取心臟組織液氮速凍后轉(zhuǎn)入-80℃冰箱中保存.

1.4 總RNA的提取與熒光定量PCR

取20~25mg小鼠心臟組織,用Trizol提取總RNA,甲醛變性瓊脂糖凝膠電泳檢測RNA完整性,確保OD260/280處于1.8~2.0的范圍內(nèi).取1μg總RNA,用反轉(zhuǎn)錄試劑盒合成cDNA,將其凍存于-80℃.使用熒光定量PCR儀進行PCR反應(yīng),所需引物均采用Primer Premier 5.0軟件進行設(shè)計,所用的引物序列見表1.PCR的反應(yīng)體積為20μL,其中含有10μL SYBR Premix Ex Taq、7μL ddH2O、1μL cDNA和上下游引物各1μL.反應(yīng)的條件為:95℃ 3min,95℃ 20s,55℃ 20s,72℃ 20s,擴增45個循環(huán).所有PCR擴增片段的大小均經(jīng)過溴化乙啶染色的瓊脂糖凝膠電泳證實,最終結(jié)果以目的基因與內(nèi)參基因表達的比值表示.

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理

表1 熒光定量PCR所用引物序列

用SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,用origin 8.5軟件作圖.結(jié)果以均值±標(biāo)準誤差(mean±SE)的形式表示,用one-way ANOVA以及LSD檢驗處理組與對照組之間的顯著差異.當(dāng)<0.05時被認為具有統(tǒng)計學(xué)的顯著性.

2 結(jié)果與分析

2.1 PM2.5暴露對小鼠體重及心體比的影響

之前的研究已報道,不同年齡的小鼠暴露于太原市PM2.5后,10月齡的小鼠PM2.5暴露組相較于對照組體重顯著降低,然而其他年齡小鼠PM2.5暴露組相較于對照組體重?zé)o顯著差異[12],不同年齡小鼠PM2.5暴露組與對照組相比,心體比無顯著改變.不同城市PM2.5暴露組小鼠相較于對照組,體重與心體比均無顯著改變(表2).

表2 不同城市PM2.5暴露后小鼠體重及心體比

注:檢驗,=6~7,與對照組相比,均無統(tǒng)計學(xué)顯著性.

2.2 PM2.5暴露對不同年齡小鼠心臟組織中co1, co4和ATP6mRNA水平的影響

與對照組相比:*<0.05,**<0.01,***<0.001

由圖1可知,PM2.5暴露后10月齡小鼠心臟組織中1、4和ATP6的mRNA水平分別是對照組的1.87(<0.05)、2.33(<0.01)和2.06(<0.001)倍,與對照組相比顯著上升.表明在PM2.5暴露下10月齡小鼠心臟組織中由線粒體DNA編碼的氧化磷酸化復(fù)合體亞基(1和ATP6)和由核DNA編碼的氧化磷酸化復(fù)合體亞基(4)的mRNA的表達顯著上升.

2.3 PM2.5暴露對不同年齡小鼠心臟組織中pgc-1α,nrf1和tfammRNA水平的影響

與對照組相比:*<0.05,**<0.01

由圖2可知,PM2.5暴露后10月齡小鼠心臟組織中-1α、1和的mRNA轉(zhuǎn)錄水平分別為對照組的2.16(<0.01)、1.68(<0.05)和2.27(<0.01)倍,與對照組相比顯著上升.表明在PM2.5暴露下10月齡小鼠與線粒體合成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子mRNA的表達顯著上升.

2.4 不同城市PM2.5暴露對小鼠心臟組織中co1、co4和ATP6mRNA水平的影響

圖3 不同城市PM2.5暴露對小鼠心臟組織中co1、co4和ATP6mRNA表達的影響

與對照組相比:*<0.05,**<0.01

由圖3可知,PM2.5暴露后,太原、北京和杭州組小鼠心臟組織中1的mRNA表達水平均顯著性增加,分別為對照組的1.66(<0.01)、1.59(<0.01)和1.42(<0.05)倍,而廣州組則無顯著性差異(> 0.05).太原和杭州組小鼠心臟組織中4的mRNA表達水平顯著增加,分別為對照組的1.32(<0.05)和1.43(<0.05)倍,北京和廣州組無顯著改變.太原、北京和杭州組小鼠心臟組織中ATP6的mRNA表達水平顯著增加,分別為對照組的1.90(<0.01)、1.80 (<0.01)和1.56(<0.05)倍,廣州組則無統(tǒng)計學(xué)顯著性.表明在PM2.5暴露下,太原、北京和杭州組的PM2.5中相關(guān)組分可使10月齡小鼠心臟組織中氧化磷酸化的相關(guān)基因表達顯著上升.

2.5 不同城市PM2.5暴露對小鼠心臟組織中pgc- 1α、nrf1和tfammRNA表達的影響

由圖4可知,PM2.5暴露后,太原和杭州組小鼠心臟組織中-1α的mRNA表達顯著增加(<0.01),分別為對照組的2.49和3.34倍,而北京和廣州變化不顯著.太原組小鼠心臟組織中1的mRNA表達顯著增加(<0.01),為對照組的1.36倍,其余3個城市PM2.5染毒組則無顯著改變.太原、北京和杭州組小鼠心臟組織中表達顯著增加,分別為對照組的2.44(<0.01)、1.59(<0.05)和1.90(<0.01)倍,而廣州組變化不顯著.表明在太原、北京和杭州組PM2.5暴露后,10月齡小鼠心臟組織中全部或部分與線粒體合成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子表達顯著上升.

圖4 不同城市PM2.5暴露對小鼠心臟組織中pgc-1α、nrf1和tfammRNA表達的影響

與對照組相比:*<0.05,**<0.01

3 討論

在哺乳動物細胞中,線粒體呼吸鏈的氧化磷酸化過程提供了超過80%的細胞所需要的ATP.呼吸代謝、氧化磷酸化、線粒體生物合成途徑或線粒體蛋白轉(zhuǎn)運過程的異常均可能導(dǎo)致代謝功能障礙[11].由此可見,線粒體原發(fā)性和繼發(fā)性的功能障礙可能是多種疾病前期病理狀態(tài)的誘因之一.

線粒體DNA(mtDNA)編碼了正常線粒體功能所必需的13種蛋白質(zhì)[13].線粒體內(nèi)的COX是細胞耗氧的主要部位,催化電子從還原性的細胞色素C轉(zhuǎn)移到分子氧,同時電子的轉(zhuǎn)移在線粒體內(nèi)膜上產(chǎn)生質(zhì)子梯度[14].哺乳動物中的COX是由13個亞基組成的復(fù)合酶[14],形成酶催化核心的三個亞基(1,2和3)由線粒體DNA編碼,其余的亞基由核DNA 編碼[7].復(fù)合體V也稱為F1F0-ATP合成酶或ATP合酶,在哺乳動物的線粒體中, ATP合酶由16個亞基組成,其中ATP6和ATP8由線粒體DNA編碼,其余由核基因編碼[14].

核DNA和線粒體DNA的協(xié)調(diào)表達共同控制線粒體的生物合成[16].-1α是控制線粒體生物發(fā)生的中心節(jié)點,其活性和/或表達影響各種信號通路[17].-1α與其他因子組合,激活核呼吸轉(zhuǎn)錄因子1的表達.1控制許多核轉(zhuǎn)錄基因的表達,包括編碼線粒體呼吸鏈的結(jié)構(gòu)蛋白和F1F0-ATP合酶,以及參與線粒體基因組轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì),如:[9,18-20].在哺乳動物細胞中,線粒體以這種信號通路的形式轉(zhuǎn)錄級聯(lián),在下游序列中涉及-1α,1和,這些轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同運作可以上調(diào)編碼氧化磷酸化復(fù)合物亞基在核和線粒體基因中的表達能力[17].本課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)SO2可以使大鼠的肺和心臟組織中線粒體調(diào)控因子和氧化磷酸化相關(guān)基因的表達顯著下調(diào),對線粒體造成損傷;10月齡小鼠經(jīng)PM2.5暴露后線粒體形態(tài)發(fā)生明顯改變,ATP的總量顯著降低[6,14,21].有研究指出人神經(jīng)母細胞瘤細胞暴露于不同濃度的PM2.5后會引起細胞內(nèi)線粒體的腫脹,ATP含量減少,膜電位的降低,CO4的mRNA表達量激增[22],這與本實驗的結(jié)果相符.本研究發(fā)現(xiàn),不同年齡的小鼠暴露于PM2.5會使10月齡小鼠線粒體調(diào)控因子和氧化磷酸化相關(guān)基因的表達激增,從而表明10月齡中老年小鼠為易感小鼠.

顆粒物是空氣污染的重要指標(biāo),它可以引發(fā)多種疾病,導(dǎo)致人壽命減少[23].一份來自中國16個城市的研究顯示,PM污染與CVD死亡率之間存在顯著且持續(xù)的關(guān)聯(lián),表現(xiàn)為PM10兩日均值每上升10 μg/m3,CVD致死率增加0.44%[24].北京地區(qū)PM2.5每增加10μg/m3,心血管病醫(yī)院的急診率增加0.14%[25]. Ma等[26]在2014年4月~2015年3月對中國130個城市PM和氣態(tài)污染物(SO2,NO2,CO和O3)的調(diào)查表明,PM2.5在有代表性的區(qū)域中表現(xiàn)出明顯的冬季強夏季弱的季節(jié)循環(huán)特征.故本研究中選取4個不同城市冬季PM進行染毒.結(jié)果發(fā)現(xiàn),太原、北京和杭州組線粒體調(diào)控因子和氧化磷酸化的相關(guān)基因mRNA的表達量大多顯著增加,而廣東組則無顯著改變.造成此現(xiàn)象的原因可能是不同地區(qū)PM2.5中具體組分不同,有可能是PM2.5中的某些重金屬元素和多環(huán)芳烴(PAHs)引起的.本研究發(fā)現(xiàn)太原市PM2.5中Cr、Mn、Co、Ni、Zn、Rb、Mo和Pb元素的含量遠高于其他3個城市,其中Cr的含量為北京市的4.20倍,杭州市的4.48倍,廣州市的5.68倍.杭州市Cd元素的含量遠高于其他3個城市,分別為太原市的3.25倍,北京市的3.79倍,廣州市的2.90倍.同時將不同城市PM2.5中18種PAHs轉(zhuǎn)換為BaP等效毒性當(dāng)量濃度(BEC)后發(fā)現(xiàn),太原市PM2.5的BEC濃度為北京市的8.37倍,杭州市的10.66倍,廣州市的15.25倍.將與線粒體損傷相關(guān)基因的表達水平分別與不同城市顆粒物中重金屬的濃度(μg/mg)和多環(huán)芳烴的濃度(ng/mg)進行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)在不同城市重金屬的組分中,與1和ATP6的表達顯著相關(guān)的有Cr, Mo, Cs, Pb和Bi.不同城市18種多環(huán)芳烴的組分中,1和ATP6的表達與苊(ANA),苯并(ghi)苝(BPE),茚并(1,2,3-cd)芘(IPY),二苯并(a,h)蒽(DBA)和暈苯(COR)顯著相關(guān),同時1與芴(FLU),苯并(b)熒蒽(BbFlu)和蒽(ANT)顯著相關(guān),4與萘(NAP)顯著相關(guān). 本研究中,測得太原市、杭州市、北京市和廣州市PM2.5中Zn的含量分別為3.112,2.779,2.156, 2.465μg/mg, 相關(guān)性檢驗表明與Zn顯著相關(guān). Zn是人體中必不可少的微量元素,只能通過食物的不斷攝入進行補充,Zn攝入體內(nèi)過多或過少,都會導(dǎo)致人體內(nèi)器官不同程度損傷;同時Zn可以促進Bax基因的插入,對線粒體有直接的作用[26].而其他轉(zhuǎn)錄因子則與金屬元素或各PAHs均無相關(guān)性.由此推測,PM2.5中的多種金屬及PAHs組分均可以直接影響mtDNA編碼的基因表達,而核DNA編碼基因和轉(zhuǎn)錄因子的表達則與PM2.5中單一組分的暴露無顯著相關(guān), PM2.5-對小鼠核DNA編碼的基因和轉(zhuǎn)錄因子造成不同程度的損傷可能是其中多種組分混合作用的結(jié)果.有研究指出對北京居民來說,燃煤對健康風(fēng)險的影響最大,因為燃燒過程中As,Cd和Pb的排放水平較高,毒性較大[28].重金屬(Cr,Co,Ni,As,Cd和Pb)可與PM結(jié)合,對人體健康產(chǎn)生不利影響,同時有研究表明,浙江省湖州市PM2.5中的重金屬Cr具有最高的致癌風(fēng)險[29].PAHs的高濃度排放可能會對居民的健康造成威脅.有數(shù)據(jù)表明,太原市PAHs污染水平嚴重,年平均濃度BaPeq大于中國國家標(biāo)準和WHO指標(biāo).由于吸入PAHs,太原市人群患肺癌風(fēng)險很高[30].而廣州市PM2.5中PAHs的含量比其他城市要低得多[31].進一步分析4個城市中PM2.5造成線粒體損傷的關(guān)鍵毒性組分,建立生物靶標(biāo)和危險度評價指標(biāo)也是下一步研究的重點.

4 結(jié)論

4.1 老年小鼠對太原市冬季PM2.5暴露更敏感, PM2.5暴露后其心臟中氧化磷酸化復(fù)合體亞基(1,4,ATP6)和線粒體調(diào)控因子(-1α,1,)表達均上升.

4.2 不同城市來源的冬季PM2.5誘導(dǎo)老年小鼠心臟中氧化磷酸化復(fù)合體亞基和線粒體調(diào)控因子改變的程度不同.太原市PM2.5可導(dǎo)致6種基因表達全部上升;北京市PM2.5可誘導(dǎo)1,ATP6,的表達顯著增加;杭州市PM2.5可誘導(dǎo)1,4,ATP6,-1α,的表達顯著增加;廣州市PM2.5對上述6種基因表達均無顯著改變.

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Effects of PM2.5from different cities on mitochondrial injury in susceptible mice.

XING Qi-song, LIANG gang, WU Mei-qiong, QIN Guo-hua*, SANG Nan

(College of Environmental Science and Resources, Shanxi University, Taiyuan 030006, China)., 2019,39(12)：5319~5325

In this study, two separated experiments about the effects of fine particulate matter (PM2.5) on mitochondrial injury in susceptible mice were comied out. In first set of experiments, winter fine particulate matter (PM2.5) was collected in Taiyuan City and the C57BL/6 female mice at 4 weeks, 4 months and 10 months old were exposed to 3mg/kg (body weight) PM2.5for 4 weeks by oropharyngeal instillation. Second, the winter PM2.5were collected from Taiyuan, Beijing, Hangzhou, and Guangzhou and exposed to 10 months old mice similarly. The results from the first set of experiments showed that the mRNA levels of Cytochrome c oxidase subunits I (1), IV (4) and ATP synthase (ATP6) and nuclear transcription factors-1α,1 andin cardiac tissues were detected by real-time PCR. The mRNA levels of1,4, ATP6 and nuclear transcription factors-1α,1 andwere significantly elevated in hearts of 10-month-old but not in those of 4-week-old and 4-month-old mice after Taiyuan PM2.5exposure. In the second set of experiments, when 10-month-old mice were exposed to PM2.5from different cities, the exposure of PM2.5from Hangzhou could increase the mRNA expression of1,4, ATP6,-1α andin the hearts of mice. Exposure to PM2.5from Beijing can increase the mRNA expression of1, ATP6 andin mouse hearts. PM2.5from Guangzhou exposure did not cause any of the above changes in gene expression. PM2.5from Taiyuan has the greatest impact on mitochondrial oxidative phosphorylation in susceptible mice, followed by from Hangzhou and Beijing, while PM2.5from Guangzhou has the least impact.

PM2.5；mitochondria；different ages；different cities

X503.22

A

1000-6923(2019)12-5319-07

邢頎頌(1996-),男,山東菏澤人,山西大學(xué)碩士研究生,研究方向為環(huán)境與健康.

2019-05-15

國家自然科學(xué)基金資助項目(21777091)

* 責(zé)任作者, 教授, qinguojua@sxu.edu.cn