基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的針刺治療腦卒中后抑郁的俞穴配伍規(guī)律研究

王 雪 楊棟婷 劉文娜 張靜莎 耿連岐

天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院針灸科，天津 300451

腦卒中后抑郁（PSD）是指發(fā)生于腦卒中后，表現(xiàn)為一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征，國內(nèi)發(fā)病率為40%～50%［1］，目前指南推薦抗抑郁藥物治療［2］，但藥物之間是否存在不良反應(yīng)尚未可知，因?yàn)镻SD 患者通常服用抗血小板聚集等藥物。研究發(fā)現(xiàn)［3-4］，針刺在改善PSD 患者抑郁狀態(tài)及降低血清中5-羥色胺（5-HT）再攝取方面較抗抑郁藥物療效更優(yōu)，具有安全、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。在針刺治療PSD 的臨床實(shí)踐中，俞穴配伍是針刺起效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為了使針刺的治療作用更具體，提高臨床療效，我們廣泛總結(jié)古今中外醫(yī)家針刺治療PSD 的經(jīng)驗(yàn)，期望在眾多臨床經(jīng)驗(yàn)中總結(jié)出普適性的針刺治療PSD 的俞穴配伍規(guī)律。

1 材料與方法

1.1 研究材料

中國知網(wǎng)、維普期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫自建庫開始截至2018 年7 月公開發(fā)表的針刺治療PSD 的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索方法 主題詞檢索，中文主題詞為（“針灸”or“針刺”or“毫針”or“電針”）and（“卒中”or“中風(fēng)”）and（“抑郁”or“郁病”or“郁證”or“憂郁”）。英文主題詞為MESH 詞（“acupuncture”or“electroacupuncture”）and“post-stroke depression”。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為“PSD”的臨床研究文獻(xiàn)；②單純毫針或電針治療為主，可合并其他基礎(chǔ)治療；③明確給出針灸處方，俞穴選擇包括十四經(jīng)穴、經(jīng)外奇穴；④有明確療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)道治療效果并有數(shù)據(jù)支持；⑤采用的診斷與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均為國際或國內(nèi)同行公認(rèn)的通用標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)措施為毫針或電針之外方法為主的文獻(xiàn)；②綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta 分析、新聞報(bào)道、評(píng)述、臨床方案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；③數(shù)據(jù)庫中重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和重復(fù)使用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，僅取1 次。

1.2.4 文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 由2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)估，評(píng)估結(jié)果不一致的由2 位評(píng)價(jià)者共同討論解決。討論結(jié)果不一致時(shí)引入第三位評(píng)價(jià)者進(jìn)一步裁決。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

依據(jù)《中華人民共和國國際標(biāo)準(zhǔn)：俞穴名稱與定位（GB/T12346-2006）》［5］，對(duì)文獻(xiàn)中不統(tǒng)一的俞穴名稱加以規(guī)范，如“人中”統(tǒng)一記為“水溝”；文獻(xiàn)中取穴在一組主穴的基礎(chǔ)上進(jìn)行辨證配穴的，采取“1 組主穴+1 組配穴=1 條針刺處方”的方式提取。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

頻次分析：對(duì)納入文獻(xiàn)從單/配穴選擇、俞穴主要與次要配伍方法、俞穴選用與歸經(jīng)4 個(gè)方面進(jìn)行常規(guī)頻次統(tǒng)計(jì)分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件建模，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法進(jìn)行俞穴間緊密程度的定量分析，其中包含支持度與置信度。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)建立：用Gephi 0.9.1 軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，選取“k-core 層次分析”作為研究俞穴配伍網(wǎng)絡(luò)整體結(jié)構(gòu)的方法，選取度值以及中介中心性作為衡量俞穴重要程度的指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢出與篩選結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)2145 篇，經(jīng)查重并按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入有效文獻(xiàn)647 篇，共計(jì)647 條處方（圖1），涉及150 個(gè)穴位。在此基礎(chǔ)上，建立了“針刺治療PSD的俞穴配伍規(guī)律數(shù)據(jù)庫”。

圖1 技術(shù)路線圖

2.2 頻次分析結(jié)果

2.2.1 針刺治療PSD 的俞穴應(yīng)用規(guī)律分析 多穴配伍多于單穴應(yīng)用。在數(shù)據(jù)庫647 條處方中，單穴46 條占比7.11%，明顯低于多穴配伍（92.89%）；主要配穴方法以遠(yuǎn)近配穴法為主（484 條），次要配穴法以上下配穴為主（522 條）。見表1。

表1 俞穴配穴方法頻數(shù)表

2.2.2 俞穴使用頻次分析 647 條文獻(xiàn)中共涉及150 個(gè)穴位，頻率＞30%的依次為百會(huì)、內(nèi)關(guān)、太沖、三陰交、四神聰、印堂、神門、神庭，其中頭部穴位的應(yīng)用頻率最高，其次為小腿及小臂部穴位。見表2、圖2。

2.2.3 俞穴-歸經(jīng)分析 督脈是最主要的取穴經(jīng)脈。從俞穴處方數(shù)據(jù)來看，督脈穴位使用的頻率最高，其次為手厥陰心包經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)、足少陽膽經(jīng)以及足太陰脾經(jīng)。見表3。

表2 高頻俞穴頻次表

圖2 高頻俞穴所在部位統(tǒng)計(jì)圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將150 個(gè)俞穴進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度＞30%，置信度＞75%，共得出12 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，百會(huì)+印堂是最常見的針刺治療PSD 的俞穴組合，其次是百會(huì)+神庭、百會(huì)+四神聰。見表4。

2.4 俞穴配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Gephi 內(nèi)運(yùn)行，發(fā)現(xiàn)針刺治療PSD 的俞穴配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)共包含64 個(gè)節(jié)點(diǎn)，492 條邊，平均度為15.375（即每個(gè)俞穴平均可與15.375 個(gè)其他俞穴配）；平均聚類系數(shù)為0.803（介于0～1 之間，提示復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)之間連通性能良好）；平均路徑長度為1.9（提示網(wǎng)絡(luò)中任意兩俞穴平均僅需1.9 個(gè)俞穴即可相互連接）；網(wǎng)絡(luò)直徑為4（提示網(wǎng)絡(luò)中任意一個(gè)俞穴可最多與4 個(gè)俞穴配伍）平均聚類系數(shù)為0.803。

表3 俞穴歸經(jīng)與頻次表

表4 支持度＞30%，置信度＞75%條件下俞穴配伍情況（%）

將數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入Gephi 后，以拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中的“k-core層次分析”，在選取的647 條有效俞穴處方當(dāng)中，當(dāng)k-core 濾波值設(shè)置為9（即濾過節(jié)點(diǎn)度數(shù)≥9 的節(jié)點(diǎn)），處于網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)的俞穴為百會(huì)、印堂、四神聰、神庭、三陰交、內(nèi)關(guān)、太沖、神門（圖3）。這說明以上8 個(gè)俞穴在這647 條處方中出現(xiàn)的頻率最高，在臨床針刺治療PSD 中被選擇的機(jī)會(huì)最多。

圖3 k-core≥9 條件下核心俞穴圖

3 討論

人體是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，俞穴與經(jīng)絡(luò)類似于現(xiàn)實(shí)生活中的交通系統(tǒng)，具有“整體性”和“非線性”特點(diǎn)，符合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特性［6］，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)具有內(nèi)聚傾向的特性，在任何一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中總有幾個(gè)核心的節(jié)點(diǎn)，可以劇烈影響整個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的性能。用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析針灸俞穴配伍規(guī)律具有可行性［7-8］，俞穴配伍治療疾病通常不是單個(gè)穴位效應(yīng)的累加，而是不同的或者某些特定的組合通過復(fù)雜的機(jī)制調(diào)節(jié)整體，不同的組合可以通過不同長短的路徑實(shí)現(xiàn)對(duì)整體的調(diào)節(jié)。而復(fù)雜背后往往存在一些簡單的普適性規(guī)律，因此我們嘗試使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，從現(xiàn)有的針刺治療PSD 的文獻(xiàn)中提煉有臨床指導(dǎo)意義的核心俞穴處方。

百會(huì)、印堂屬督脈，督脈上行至項(xiàng)后風(fēng)府入腦內(nèi)，上循巔頂，故督脈與腦、脊髓關(guān)系密切，“病變?cè)谀X，首取督脈”已成為業(yè)內(nèi)共識(shí)。百會(huì)印堂在神志病治療中應(yīng)用廣泛［9］，頭為諸陽之會(huì)，是PSD 病灶所在，腦卒中后清陽不升，濁陰不降，針刺百會(huì)印堂可升清降濁，是“俞穴所在，主治所及”的體現(xiàn)。現(xiàn)代研究通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了針刺百會(huì)印堂的抗抑郁作用，機(jī)制可能包括降低JNK 磷酸化水平［10］，升高谷氨酸受體2/4 的表達(dá)［11］，降低血清皮質(zhì)酮［12］等，從而改善甚至逆轉(zhuǎn)抑郁狀態(tài)；臨床觀察中，有研究結(jié)果顯示，電針百會(huì)印堂在改善抑郁癥狀方面療效肯定［13］，與抗抑郁藥物有協(xié)同作用［14］，頭部針刺可降低PSD 患者腦電圖異常率［15］，這也可能是重視局部取穴的原因所在。

內(nèi)關(guān)與三陰交同屬于醒腦開竅主穴，治療PSD 同時(shí)兼顧腦卒中基本病機(jī)。肝氣郁結(jié)和脾虛失運(yùn)分別是PSD 的發(fā)病根源和關(guān)鍵因素［16］；太沖為肝經(jīng)原穴，肝經(jīng)與督脈交會(huì)于頭頂，瀉之可疏肝理氣，平肝熄風(fēng)，補(bǔ)之可養(yǎng)肝血，體現(xiàn)“經(jīng)脈所過，主治所及”。四神聰在臨床中多應(yīng)用于精神情志疾病，尤其對(duì)負(fù)性情感的調(diào)整作用更為明顯［17］，可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)和改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能［18］，而神門、神庭與四神聰均以神字命名，與人體精神意志密切相關(guān)［19］，這體現(xiàn)了針刺治療PSD 調(diào)“神”的思想。關(guān)于PSD 研究文獻(xiàn)數(shù)量較多，但大多數(shù)未能形成有效的臨床推薦穴位組方［20］，因而在今后的研究中，應(yīng)注重大數(shù)據(jù)分析方法指導(dǎo)完善臨床診療方案設(shè)計(jì)。

總之，以督脈核心，局部取穴、上下配穴。綜合高頻俞穴、關(guān)聯(lián)規(guī)則及k-core＞9 的結(jié)果，我們篩選出百會(huì)、四神聰、印堂、內(nèi)關(guān)、太沖、三陰交、神庭為針刺治療PSD 的核心俞穴處方，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示百會(huì)+印堂是本病最常用的對(duì)穴，所涉及的經(jīng)脈主要有督脈、手厥陰心包經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)、足少陽膽經(jīng)、手少陰心經(jīng)和足太陰脾經(jīng)，與PSD 的病變臟腑相對(duì)應(yīng)，故而認(rèn)為在本病的取穴規(guī)律上遵循臟腑辨證原則，并以調(diào)“神”為核心思想。