鼻淵通竅顆粒聯(lián)合無創(chuàng)持續(xù)氣道正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的臨床研究

衡芝芝 孟 順 王晶晶 劉 然 范 鑫

1.解放軍第三〇七醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100071；2.北京衛(wèi)戍區(qū)海淀第五十三離休干部休養(yǎng)所門診部，北京 100036；3.解放軍第三〇七醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100071

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是指睡眠期間上呼吸道反復(fù)出現(xiàn)部分或完全堵塞，致使氧通氣不足，引起氧化-抗氧化平衡障礙，影響機(jī)體正常運(yùn)行［1-2］。OSAS 具有高發(fā)病率、高并發(fā)癥、高死亡率等特征，一經(jīng)診斷需及時治療，改善預(yù)后。國外流行病學(xué)調(diào)查研究顯示［3］，成年人中男性O(shè)SAS 的發(fā)生率約為4%，女性約為2%，全球每天約有3000 人死于該病。而國內(nèi)調(diào)查研究則顯示，OSAS 的發(fā)病率約為3.62%［4］。無創(chuàng)持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）是治療OSAS 的首選治療方法，受多種因素影響，CPAP 依從性低，且復(fù)發(fā)率較高，故需進(jìn)一步研究相對最佳的治療方案［5-6］。OSAS屬于中醫(yī)學(xué)的“鼾眠”范疇，治療以清熱、化濕、補(bǔ)陽、健脾為主［7］。鼻淵通竅顆粒具有清熱解毒、通竅宣肺之效，臨床常用于治療鼻炎、呼吸道黏膜水腫類疾?。?］?，F(xiàn)臨床有關(guān)鼻淵通竅顆粒聯(lián)合CPAP 治療OSAS 的相關(guān)報道尚不多見，本研究通過探討上述治療對OSAS患者的影響，旨在為臨床治療提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月～2018 年8 月解放軍第三〇七醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的OSAS 患者95 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n=47）和研究組（n=48），兩組性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011 年修訂版）》［9］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②存在夜間睡眠打鼾，伴有呼吸暫停、白日嗜睡、乏力者；③有CPAP 適應(yīng)證者；④患者及其家屬知情本研究，且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①單純中樞性睡眠呼吸暫停者；②既往服用鎮(zhèn)靜劑、安眠藥等可能影響睡眠的藥物者；③先天面部結(jié)構(gòu)畸形，無法行CPAP 者；④合并嚴(yán)重肝腎功能損害者；⑤合并內(nèi)分泌、凝血系統(tǒng)疾病者；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦對本次研究使用藥物存在禁忌證者。

1.2 治療方法

兩組入院后行常規(guī)檢查，給予健康飲食、運(yùn)動健身指導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上，對照組給予CPAP 治療，初始壓力6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），根據(jù)患者具體情況逐漸增加至8～16 cmH2O，每晚通氣治療時間為5 h，連續(xù)治療1 個月。研究組在對照組的基礎(chǔ)上給予鼻淵通竅顆粒（山東新時代藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20140410，規(guī)格：每袋裝15 g）治療，15g/次，3 次/d，連續(xù)治療1 個月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《有關(guān)鼾癥及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征療效評定的意見》［9］，以多導(dǎo)睡眠監(jiān)測評定療效，分為治愈、顯效、有效、無效。無效：白天嗜睡、頭昏乏力等臨床癥狀未見明顯改善；有效：白天嗜睡、頭昏乏力等臨床癥狀有所改善；顯效：白天嗜睡、頭昏乏力等臨床癥狀明顯改善，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測復(fù)查基本恢復(fù)正常；治愈：白天嗜睡、頭昏乏力等臨床癥狀消失，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測恢復(fù)正常?？傆行剩?）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療1 個月后（治療后）的臨床療效。于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血4 mL，3500 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，取血清，置-70℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素-1（IL-1）（批號：131207）、IL-6（批號：131105）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（批號：131016）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（批號：131125）水平，試劑盒購自南京建成生物科技有限公司。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。于治療前后采用飛利浦偉康公司的Alice LE 多導(dǎo)睡眠診斷分析系統(tǒng)，監(jiān)測所有研究對象的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、微覺醒指數(shù)（MAI），采用德國CUSTO Vit on 振蕩肺功能儀檢測鼻阻力（NAR）。記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率百分表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組治療1 個月后臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組炎性因子比較

兩組治療前IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后兩組IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平均降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表3。

2.3 兩組AHI、MAI、NAR 比較

兩組治療前AHI、MAI、NAR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組AHI、MAI 及研究組NAR 均降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅研究組出現(xiàn)2 例腹瀉。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05。IL-1：白細(xì)胞介素-1；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；hs-CRP：超敏C 反應(yīng)蛋白

表4 兩組患者治療前后AHI、MAI、NAR 比較（）

表4 兩組患者治療前后AHI、MAI、NAR 比較（）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05。AHI：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)；MAI：微覺醒指數(shù)；NAR：鼻阻力

3 討論

由于氣道塌陷引起上氣道部分或完全堵塞，患者睡眠中反復(fù)出現(xiàn)間歇低氧、二氧化碳潴留，致使機(jī)體內(nèi)分泌紊亂、微循環(huán)異常等［10-11］。既往OSAS 相關(guān)研究顯示［12-13］，反復(fù)呼吸暫停，導(dǎo)致機(jī)體處于低氧狀態(tài)，引起交感神經(jīng)周期性興奮，兒茶酚胺分泌大量增加；與此同時，缺氧造成葡萄糖無氧氧化增加，進(jìn)而誘發(fā)和加重胰島素抵抗，加重機(jī)體血管內(nèi)皮損傷。若未及時治療，可能會增加系統(tǒng)性炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙及其他心血管不良事件發(fā)生，給患者生命健康帶來嚴(yán)重威脅［14］。CPAP 是臨床首選的治療方案，但其弊端也不可避免，對于部分患者有效，但復(fù)發(fā)率高，且依從性受制于患者經(jīng)濟(jì)條件的影響［15］。近年來中醫(yī)學(xué)對OSAS進(jìn)行了深入研究，認(rèn)為其與“鼾眠”“鼻鼾”等描述有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為OSAS 屬本虛標(biāo)實(shí)之癥，主要病機(jī)為氣滯血瘀、痰濕內(nèi)阻、風(fēng)熱襲肺；主要病理因素為氣、血、濕、淤、痰，故治療應(yīng)以通竅宣肺、疏風(fēng)散熱為主［16］。鼻淵通竅顆粒主要成分為辛夷、麻黃、蒼耳子、薄荷、黃芩、連翹、生地黃、茯苓、甘草、丹參等，具有抗炎、抗過敏以及改善鼻腔血管微循環(huán)等功能［17］。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療1 個月后臨床總有效率高于對照組，可見鼻淵通竅顆粒聯(lián)合CPAP 治療效果顯著。原因可能在于持續(xù)正壓促使上氣道管內(nèi)壓升高，進(jìn)而擴(kuò)張上氣道，緩解堵塞，改善睡眠［18］。鼻淵通竅顆粒中辛夷、蒼耳子疏風(fēng)散邪，甘草、生地黃、薄荷清熱解毒、涼血止血，丹參活血化瘀，連翹消腫散結(jié)，茯苓滲濕利水，麻黃發(fā)汗解表，黃芩瀉火解毒、清熱燥濕，諸藥合用，共奏疏風(fēng)清熱、宣肺通竅之效，進(jìn)一步加強(qiáng)治療效果［19］。

由于OSAS 創(chuàng)造了一個間歇性低氧環(huán)境，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生重復(fù)缺氧/復(fù)氧循環(huán)過程，致使體內(nèi)活性氧自由基增加，而過多的活性氧又可激活全身炎癥。IL-6、IL-1 對睡眠有調(diào)節(jié)作用，其水平升高可使人較快進(jìn)入嗜睡狀態(tài)；TNF-α 具有廣泛的生物學(xué)活性，參與局部炎癥的形成和發(fā)展，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，加重OSAS 患者的病情；hs-CRP 可促進(jìn)趨化因子合成和釋放，對血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子有一定的誘導(dǎo)作用。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平均降低，且研究組低于對照組，可見鼻淵通竅顆粒聯(lián)合CPAP 可有效改善機(jī)體炎性狀態(tài)。現(xiàn)代藥理研究表明［20-21］，黃芩具有抗過敏、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)，薄荷可促進(jìn)黏膜分泌同時發(fā)揮抗炎效果，丹參可通過活血改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，故組方合理，鼻淵通竅顆粒全方具有改善毛細(xì)血管通透性、抗炎之效。

本研究還發(fā)現(xiàn)，鼻淵通竅顆粒聯(lián)合CPAP 治療OSAS，其AHI、MAI、NAR 改善效果更佳，NAR 反映鼻粘膜過度充血、水腫情況，AHI、MAI 則反映患者睡眠狀況，分析其原因，可能是因?yàn)楸菧Y通竅顆?？蓪谷庋拷M織增生，幫助緩解氣道壓力，進(jìn)而改善睡眠通氣質(zhì)量［22-24］。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），可見鼻淵通竅顆粒聯(lián)合CPAP治療OSAS，安全有效，無副作用。但本研究尚存在樣本量偏少、未觀察遠(yuǎn)期預(yù)后等不足，后續(xù)將進(jìn)行進(jìn)一步深入報道。

綜上所述，鼻淵通竅顆粒聯(lián)合CPAP 治療OSAS，臨床效果顯著，可有效改善患者通氣質(zhì)量，改善機(jī)體炎性因子水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性高。