序貫放療和鞏固放療對廣泛期小細(xì)胞肺癌患者無進(jìn)展生存期影響的對比研究

俞鄧枝，付文華，田潔，張媛

淮南朝陽醫(yī)院腫瘤中心放療科，安徽淮南232007

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌總數(shù)的15%，具有易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵襲性強(qiáng)和患者預(yù)后差等特點[1]。美國退伍軍人肺癌協(xié)會（Veterans Administration Lung Study Group，VALG）將SCLC 分為局限期小細(xì)胞肺癌（limited-stage SCLC，LS-SCLC）和廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）。LS-SCLC指腫瘤局限于一側(cè)胸腔，并且可以被納入一個放射治療野；ES-SCLC 指腫瘤超過一側(cè)胸腔，包括血行轉(zhuǎn)移、惡性心包積液和惡性胸水。臨床上，初診的SCLC 患者中60%～70%為ES-SCLC。ESSCLC 的主要治療方式是化療，標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為EP 方案（依托泊苷+順鉑或卡鉑）[2]。雖然SCLC 對化療非常敏感，初治時緩解率較高，但是極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥和復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者中位無進(jìn)展生存期為2～3 個月，5 年生存率不到5%[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，對化療有效的SCLC 患者行胸部放療可獲得較好的預(yù)后[4-5]。一項隨機(jī)對照試驗結(jié)果表明，化療可以將ES-SCLC 患者的2 年生存率提高10%，無進(jìn)展生存率提高17%[6]。然而關(guān)于ESSCLC 患者放療介入時機(jī)的研究較少，羅婧等發(fā)現(xiàn)ES-SCLC 化療有效者行放療可以提高療效，放療的早晚與預(yù)后無明顯相關(guān)性，而同步放化療可能會提高療效[7]，但研究樣本量小，結(jié)果值得進(jìn)一步探討。因此，我們根據(jù)放療時機(jī)不同，將2013 年3月～2016 年6 月我院收治的82 例ES-SCLC 患者分為序貫放療組和鞏固放療組，治療后對患者進(jìn)行了為期2 年的隨訪，通過對2 組患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）的比較，探討ES-SCLC 患者在治療過程中行放療的合理時機(jī)。

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

2013 年3 月～2016 年6 月我院收治的經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的ES-SCLC 患者82 例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ES-SCLC 的定義：腫瘤超過一側(cè)胸腔，縱膈及同側(cè)/對側(cè)鎖骨上、腋窩有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；如果腫瘤不能包括在一個放療野內(nèi)也被認(rèn)為是ES-SCLC，排除腦和腦膜或胸膜轉(zhuǎn)移者[8]；②功能狀態(tài)評分（PS）為0～2 分[9]；③均接受全身一線依托泊苷+順鉑（EP 方案）化療，且初治化療獲得完全或部分緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型肺癌；②初治化療后病情進(jìn)展；③預(yù)計生存期低于6 個月。本研究已經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情和同意。

1.2 分組與治療

所有患者均接受EP 方案進(jìn)行化療。順鉑（Hospira Australia Pty Ltd 生產(chǎn)，注冊證號H20140372，規(guī)格50 mg/50 mL）30 mg/m2，靜脈注射，第1～3 d；依托泊苷［齊魯制藥（海南）有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20143143，規(guī)格5 mL：100 mg］100 mg，靜脈注射，第1～5 d，或100 mg/m2，第1～3 d。

采用Pinnacle38.0m 治療計劃系統(tǒng)（荷蘭飛利浦公司）進(jìn)行三維適形放療，在患者定位CT 圖像上勾勒放療靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）包括原發(fā)灶和CT 上陽性淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）為GTV 均勻外擴(kuò)5 mm 并含化療前轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個淋巴引流區(qū)；計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）在CTV 的基礎(chǔ)上向各方向均勻外擴(kuò)5～10 mm。能量6 MV X 線，處方劑量為30～60 Gy，1.8～2.1 Gy/次，5 d/周。所有患者均進(jìn)行預(yù)防性全腦照射（prophylaticcranial irradiation，PCI），劑量為2.5 Gy/10 次。

根據(jù)放療時機(jī)將82 例ES-SCLC 患者分為序貫放療組（n=41）：先進(jìn)行2 程化療，治療結(jié)束2～4周后進(jìn)行放療，然后再給予2 程化療；鞏固放療組（n=41）：先進(jìn)行4 程化療，治療結(jié)束2～4 周后進(jìn)行放療。

1.3 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)采用通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 版（NCI-CTC4.0）進(jìn)行評價，分為0～4 級[10]。

1.4 隨訪

采用門診及電話隨訪相結(jié)合方式進(jìn)行隨訪，治療前3 個月每月復(fù)查1 次，隨后每3～6 個月復(fù)查1 次；記錄患者生活質(zhì)量、腫瘤復(fù)發(fā)以及總生存期等情況。PFS 定義為開始治療至首次發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡時間；OS 定義為從化療開始至死亡或最后一次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)計量數(shù)據(jù)用x±s表示，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示；2 組獨立、正態(tài)、方差齊資料組間比較采用t檢驗；樣本率的比較采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier 法和Log-Rank 檢驗比較組間生存時間和生存率；采用單變量和多變量COX 風(fēng)險比例模型分析影響OS 和PFS 的因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2 組年齡、性別、治療前PS 評分和腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)目等臨床特征數(shù)據(jù)的比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），組間可比（表1）。

2.2 治療期間的毒副作用比較

研究發(fā)現(xiàn)，無論是序貫放療組還是鞏固放療組，治療過程中的主要毒副作用是血液學(xué)毒性，經(jīng)卡方檢驗結(jié)果證明，2 組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少的毒副反應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

2.3 1 年內(nèi)胸內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況

1 年內(nèi)序貫放療組和鞏固放療組的胸內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率的比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

2.4 2組OS和PFS的比較

我們通過統(tǒng)計學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，序貫放療組中位PFS 為12.10個月，1年P(guān)FS 率為39.02%；而鞏固放療組中位PFS 為10.00 個月，1 年P(guān)FS 率為9.76%。結(jié)果提示序貫放療組患者的PFS 明顯高于鞏固放療組（P＜0.01）。與此同時，進(jìn)一步對2 種治療方式患者的OS 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果提示序貫放療組中位OS、1 年生存率和2 年生存率分別為18.50 個月、81.24%、6.32%，而鞏固放療組為17.00個月、80.89%、3.50%，組間無明顯差異（P＞0.05）。

2.5 影響ES-SCLC 患者PFS 的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果提示，PS 評分、腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和2 種治療模式是影響ES-SCLC 患者PFS 的因素（P＜0.05），見表4 和圖1。我們將這3 個因素進(jìn)一步納入COX 回歸模型，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目（＜2）和序貫放療是ES-SCLC 患者PFS 的保護(hù)性因素（P＜0.05），見表5。

表1 2組一般資料比較

表2 2組毒副作用比較［n（%）］

表3 1年內(nèi)胸內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況

3 討論

臨床上大約2/3 的SCLC 患者確診時已屬ESSCLC，首選治療方式為EP 化療方案[11]。雖然該病對化療敏感，但患者預(yù)后仍不容樂觀[12]。以往有較多研究探討聯(lián)合放療和化療治療ES-SCLC，但收效甚微，可能是因為放療技術(shù)相對落后。近年來，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注放療改善ES-SCLC 患者預(yù)后的作用[13-15]。但放療在ES-SCLC 治療過程中的治療時機(jī)是否對患者的預(yù)后產(chǎn)生影響的研究報告甚少。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，針對ES-SCLC 采用序貫治療的方案相比單用化療方案可提高化療效果。越來越多的研究表明，對化療完全或部分緩解的ES-SCLC 患者進(jìn)行放療是可行和低毒性的，并且可以改善患者的生存預(yù)后[16-18]?；熯^程中可能會出現(xiàn)不同程度的毒性反應(yīng)，如惡心和嘔吐等，其中最主要的是血液毒性反應(yīng)，包括白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白降低等[19]?；熀罂刂颇[瘤，然后再給予放療，此時腫瘤負(fù)荷小，細(xì)胞乏氧比率低，可以縮短照射范圍，提高療效。因此臨床常先采用2 個周期的EP 方案，治療結(jié)束2～4 周后進(jìn)行三維適形放療，最后再進(jìn)行2 個周期的EP 方案治療[19]。但治療過程中須注意，在勾勒靶區(qū)時要按照化療后胸部腫瘤殘留情況進(jìn)行勾畫。

表4 影響ES-SCLC患者PFS的單因素分析

表5 影響ES-SCLC患者PFS的多因素分析

本研究根據(jù)治療時機(jī)的不同將82 例ESSCLC 患者分為序貫放療組和鞏固放療組，結(jié)果表明，序貫放療可以延長ES-SCLC 患者的PFS。曾治民等[20]將102 例ES-SCLC 患者分為序貫放療組和鞏固放療組，發(fā)現(xiàn)序貫放療組中位PFS 和1 年P(guān)FS 率為11.0 個月和39.6%，明顯高于鞏固放療組（9.4 個月和7.7%，P＜0.05），與本研究結(jié)果類似。但是既往也有研究得出了相反的結(jié)論，羅婧等發(fā)現(xiàn)同步放療和序貫放療患者PFS 和OS 的比較無統(tǒng)計學(xué)差異（9.8 個月 vs 10.8 個月；13.8 個月 vs 19.4 個月）[7]。但兩者的研究樣本量均較少，還需要未來進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量對比研究。眾所周知，同步放化療是局部晚期SCLC 和LS-SCLC 治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但是對于ES-SCLC 患者來說，大多數(shù)不能接受同期放療，因此序貫放療或化療后鞏固放療的方法更易于被患者接受。同時，本研究發(fā)現(xiàn)序貫放療是ES-SCLC 患者PFS 的保護(hù)性因素，序貫放療可以延長患者的無進(jìn)展生存期。然而本研究并未發(fā)現(xiàn)序貫放療組和鞏固放療組在患者總生存期上存在差異。

圖1 治療方式、PS 評分以及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目分組的Kaplan-Meier 生存曲線

本研究的局限性為：樣本量較小，且為單中心研究；研究結(jié)果與以往研究存在差異的原因可能主要受隨訪時間的影響，因此未來需要擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時間。

綜上所述，對比鞏固放療方案，采用序貫治療可以更好地延長廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期，改善晚期患者的生活質(zhì)量。