3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯工藝的研究

徐劍鋒，曾 淼，黃忠林

(蘇州開元民生科技股份有限公司，江蘇 蘇州 215006)

近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，喹諾酮類藥物已經(jīng)迅速發(fā)展成為臨床最常用的抗感染藥物[1]，主要包括環(huán)丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星等[2]。期間，經(jīng)過(guò)四代的發(fā)展，抗菌作用得到不斷加強(qiáng)，市場(chǎng)需求逐年增加[3]。

N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯是喹諾酮類藥物主環(huán)合成的重要中間體[4]，使用N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成主環(huán)步驟少，收率高[5]。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯路線主要有如下幾種：(1)羥醛縮合法[6-8]：以甲酸乙酯和乙酸乙酯為原料，在鈉氫作用下生成甲酰乙酸乙酯鈉鹽，再與二甲胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝存在甲酸乙酯沸點(diǎn)低，損耗大。鈉氫中礦物油在產(chǎn)品中有殘留影響產(chǎn)品質(zhì)量等缺陷；(2)硫酸二乙酯法：以硫酸二乙酯與DMF作為原料反應(yīng)生成絡(luò)合物，絡(luò)合物再與丙二酸二乙酯反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝使用具有毒性的硫酸二乙酯作為原料，且每步收率較低，不具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值；(3)乙氧乙炔法：以乙氧乙炔和DMF為原料，在三氟化硼酸酯的催化作用下生成目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝原料乙氧乙炔市場(chǎng)上不易采購(gòu)，且反應(yīng)收率很低，所以該工藝沒(méi)有工業(yè)化前景；(4)一氧化碳高壓合成法：以一氧化碳和乙酸乙酯為原料，在乙醇鈉作用下高壓反應(yīng)生成甲酰乙酸乙酯鈉鹽，再與二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝原料易得，價(jià)格低廉，整個(gè)工藝簡(jiǎn)單、三廢少，具有產(chǎn)業(yè)化價(jià)值。

現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道一氧化碳高壓合成法整體收率不高，操作繁瑣，本文對(duì)該工藝進(jìn)行進(jìn)一步研究?jī)?yōu)化，中間產(chǎn)物不需要作進(jìn)一步分離，將整體收率提高至75%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料

一氧化碳：取自金宏氣體股份有限公司；無(wú)水乙醇：取自常州市啟迪化工有限公司；乙酸乙酯：取自臨沂市金沂蒙生物科技有限公司；甲苯：取自無(wú)錫源之泉化工產(chǎn)品有限公司；金屬鈉：取自內(nèi)蒙古蘭太實(shí)業(yè)股份有限公司泰達(dá)制鈉分公司；二甲胺鹽酸鹽水溶液：取自安陽(yáng)九天精細(xì)化工有限責(zé)任公司。

1.2 儀器

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，鞏義市予華儀器有限公司；智能數(shù)顯恒溫水油浴鍋，上海一科儀器有限公司；精密定時(shí)電動(dòng)攪拌器，江蘇中大儀器科技有限公司；GSH-1L高壓反應(yīng)釜，威海朝陽(yáng)化工機(jī)械有限公司；GC-2014氣相色譜儀，日本島津；ET08卡爾費(fèi)休水分儀，梅特勒-托利多；BSA3202S電子天平，德國(guó)賽多利斯；Bruker-400MHz核磁共振儀器。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

反應(yīng)方程式如下：

1.3.1 乙醇鈉甲苯懸濁液的合成

將100 g甲苯和14 g金屬鈉置于一帶機(jī)械攪拌，滴液漏斗，溫度計(jì)，冷凝管和干燥管的500 mL四口燒瓶中，同時(shí)將70 g甲苯和30.8 g無(wú)水乙醇混合均勻后置于滴液漏斗中。將反應(yīng)瓶中的物料在攪拌下加熱至100～105℃，此時(shí)金屬鈉呈熔融狀態(tài)，然后將滴液漏斗中的物料在2 h內(nèi)滴加到燒瓶中，滴加完畢后在100～105℃攪拌30 min左右，常壓蒸去多余的乙醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降至室溫，得到乙醇鈉甲苯懸濁液。

1.3.2 甲酰乙酸乙酯鈉鹽的合成

將乙醇鈉甲苯懸濁液轉(zhuǎn)入高壓釜中，補(bǔ)加25 g甲苯，然后加入80 g乙酸乙酯。裝置安裝完畢后用通入一氧化碳?jí)毫ι?.0 MPa，然后開始升溫，溫度升至65℃時(shí)將壓力進(jìn)一步升至2.4～2.6 MPa，反應(yīng)開始，控制反應(yīng)溫度65～75℃，壓力24～26 MPa，轉(zhuǎn)速340～350 r/min，4 h后反應(yīng)結(jié)束，關(guān)閉一氧化碳總閥門并開始降溫，待溫度降至20℃以下時(shí)，緩慢放空并打開反應(yīng)釜得到甲酰乙酸乙酯鈉鹽的甲苯懸濁液。

1.3.3 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成

將甲酰乙酸乙酯鈉鹽甲苯懸濁液勻速地加至170 g濃度為35%的二甲胺鹽酸鹽水溶液中，并在20～25℃攪拌反應(yīng)3 h，分出有機(jī)相，脫溶得到粗品后減壓蒸餾，得到淡黃色油狀液體65.4 g(bp：89～91℃，13.3pa)，收率75%，1HNMR(CDCl3,400 MHz)(ppm): 1.25(t,3H,C-CH3)； 2.88(S,6H,2N-CH3)；4.13(q,2H,CH2)； 4.48(d,1H,CO-CH)； 7.43(d,1H,N-CH)。

以SE30為氣相柱，柱溫從40℃開始，每分鐘10℃程序升溫至280℃，進(jìn)樣器270℃，檢測(cè)器290℃的GC條件下，產(chǎn)品保留時(shí)間為21.23 min，測(cè)得產(chǎn)品GC純度為99.3%。

圖1 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的氫核磁圖譜

2 結(jié)果與討論

2.1 乙酸乙酯用量對(duì)反應(yīng)的影響

在一氧化碳高壓合成甲酰乙酸乙酯鈉鹽步驟中，乙酸乙酯用量對(duì)反應(yīng)影響如表1。

表1 乙酸乙酯用量對(duì)反應(yīng)的影響

從表1可以看出，當(dāng)乙酸乙酯的用量小于80 g，產(chǎn)品的收率隨著乙酸乙酯用量的增加而提高，當(dāng)乙酸乙酯的用量大于80 g，再提高乙酸乙酯的用量收率不再提高?？赡艿脑蚴窃摲磻?yīng)為氣-液反應(yīng)，在反應(yīng)后期需要保證乙酸乙酯在體系中的濃度才能維持反應(yīng)進(jìn)行。

2.2 一氧化碳高壓反應(yīng)壓力對(duì)反應(yīng)的影響

在一氧化碳高壓合成甲酰乙酸乙酯鈉鹽步驟中，反應(yīng)壓力對(duì)反應(yīng)影響如表2。

表2 反應(yīng)壓力對(duì)反應(yīng)的影響

從表2可以看出，當(dāng)反應(yīng)壓力低于2.0 MPa時(shí)，反應(yīng)很慢，即使延長(zhǎng)時(shí)間，反應(yīng)仍然不徹底。當(dāng)反應(yīng)壓力達(dá)到3.0 MPa時(shí)，反應(yīng)非常劇烈，嚴(yán)重放熱，粗品顏色加深，收率偏低。

2.3 二甲胺鹽酸鹽水溶液的濃度和用量對(duì)反應(yīng)的影響

在甲酰乙酸乙酯鈉鹽和二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)生成產(chǎn)品的過(guò)程中，二甲胺鹽酸鹽濃度和用量對(duì)反應(yīng)影響如表3。

表3 二甲胺鹽酸鹽濃度和用量對(duì)反應(yīng)影響

從表3可以看出，二甲胺鹽酸鹽的濃度和用量對(duì)反應(yīng)收率都有影響，且用量的影響大于濃度的影響，使用35%的二甲胺鹽酸鹽170 g是最佳用量。

3 結(jié)論

一氧化碳高壓法制備N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，反應(yīng)總收率75%。反應(yīng)相對(duì)溫和，2.5 MPa是最佳的反應(yīng)壓力。

該工藝原材料低廉，工藝簡(jiǎn)單，適合連續(xù)化生產(chǎn)。同時(shí)原子經(jīng)濟(jì)性高，三廢排放少，適合產(chǎn)業(yè)化。