穴位貼敷配合克羅米芬對腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征伴不孕患者的影響

王 婕, 楊 婷

(1. 陜西省西安市第三醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 陜西 西安, 710021;2. 陜西省寶雞市婦幼保健院 婦科, 陜西 寶雞, 721000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)為內(nèi)分泌紊亂綜合征之一，育齡期女性為高發(fā)人群，可引起排卵功能障礙、不孕等，是造成育齡期女性不孕的重要原因，嚴重威脅患者生命健康及家庭穩(wěn)定[1-3]。目前，西醫(yī)藥物干預(yù)主要以促排卵、改善高雄激素血癥與胰島素抵抗為治療目標?？肆_米芬屬誘導(dǎo)排卵藥物之一，在結(jié)構(gòu)上與雌激素類似，可有效調(diào)節(jié)性激素水平，促進卵泡生長[4]。但臨床研究[5]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用克羅米芬治療雖起效快，但具有一定副作用，易產(chǎn)生依賴性，且停藥后易復(fù)發(fā)，對遠期并發(fā)癥也無良好防治作用。中醫(yī)在婦科疾病治療中具有豐富理論基礎(chǔ)與實踐經(jīng)驗, PCOS屬中醫(yī)“不孕”、“閉經(jīng)”、“月經(jīng)不調(diào)”等范疇，治宜補腎調(diào)經(jīng)、活血化瘀、溫經(jīng)消腫。穴位貼敷為經(jīng)典中醫(yī)外治方法，能利用藥物直接刺激穴位，且藥物透皮吸收后局部濃度高于其他部位，可起到聯(lián)絡(luò)臟腑、溝通表里、貫通上下、調(diào)暢氣機、改善氣血經(jīng)絡(luò)等作用，在婦科疾病中應(yīng)用逐漸增多[6]。此外，單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)為CC類趨化因子之一，可于炎癥因子作用下趨化巨噬細胞、單核細胞，加劇胰島素抵抗及粥樣動脈硬化; 抗苗勒管激素(AMH)為一種二聚體糖蛋白，可準確地反映患者卵巢儲備功能，在PCOS發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[7-8]。本研究選取130例腎虛血瘀型PCOS伴不孕患者，旨在分析穴位貼敷配合克羅米芬對其妊娠率及血清MCP-1、AMH表達的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年2月本院PCOS伴不孕患者130例，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組與對照組，各65例。試驗組平均(28.61±2.75)歲; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～27 kg/m2, 平均(24.84±1.06) kg/m2; 病程2～8年，平均(4.39±0.83)年; 不孕年限1～5年，平均(2.57±0.62)年；不孕類型: 繼發(fā)不孕22例，原發(fā)不孕43例。對照組平均年齡(28.92±2.84)歲; BMI 21～27 kg/m2, 平均(24.52±0.97) kg/m2; 病程2～9年，平均(4.47±0.89)年，不孕年限1～5年，平均(2.65±0.70)年; 不孕類型：繼發(fā)不孕24例，原發(fā)不孕41例。2組一般資料如年齡、BMI、病程、不孕年限、不孕類型等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有均衡可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。西醫(yī)診斷標準符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[9]中PCOS有關(guān)診斷標準; 中醫(yī)辨證分型標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中腎虛血瘀證，符合下述各證中任意3項即可確診: ① 足跟痛或脛膝酸軟; ② 腰背部酸痛; ③ 耳鳴或耳聾; ④ 性欲減退; ⑤ 經(jīng)質(zhì)稀薄，經(jīng)色淡黯; ⑥ 面色淡暗或有暗斑; ⑦ 尺脈沉弱; ⑧舌淡黯，苔薄。

納入標準: ① 符合上述PCOS西醫(yī)診斷標準與中醫(yī)“腎虛血瘀證”辨證標準; ② 合并不孕癥; ③ 配偶精液檢查正常; ④ 存在月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡、稀發(fā)排卵或無排卵等臨床癥狀; ⑤ 子宮形態(tài)正常; ⑥ 至少有一側(cè)輸卵管暢通; ⑦ 存在妊娠意愿; ⑧ 知曉本研究治療方案，簽訂知情同意書。排除標準: ① 合并腎、心、肝等臟器功能嚴重異常者; ② 合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征者; ③ 合并腎上腺、外垂體及甲狀腺等其他內(nèi)分泌疾病者; ④ 合并精神疾病、心血管疾病者; ⑤ 近期應(yīng)用促排卵、激素類藥物治療者; ⑥ 對本研究應(yīng)用藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法: 對照組采取克羅米芬(廣州康和藥業(yè)有限公司，國藥準字H44021970)治療。月經(jīng)周期第5 天開始予以克羅米芬片口服, 50 mg/次, 1次/d, 連用5 d為1個治療周期，試驗組在對照組基礎(chǔ)上采取穴位貼敷治療。① 穴位貼敷。器具準備: 75%酒精、無菌棉簽、無菌膠布、無菌敷貼(規(guī)格10 cm×10 cm)。敷貼處方: 藥物組成為干姜10 g、王不留行10 g、紅花15 g、當(dāng)歸15 g、蒲公英10 g、紫花地丁10 g; 穴位選取: 子宮穴(雙側(cè))、中極、關(guān)元、氣海; 穴位定位: 子宮穴處于下腹部中極旁開約3寸，臍中下約4寸; 中極處于前正中線上下腹部，臍下約4寸; 關(guān)元處于前正中線上下腹部，臍下約3寸; 氣海處于正中線臍下約1.5寸。外敷方法: 將敷貼藥物打成細粉，以溫水調(diào)和成泥狀備用，患者取仰臥位，顯露下腹部，將敷貼部位及附近5 cm處皮膚以酒精消毒，將敷貼藥敷貼在所選穴位上，以無菌敷貼覆蓋。在20 min后清理干凈，月經(jīng)干凈后第3天開始敷藥, 1次/d, 到月經(jīng)來潮停止?？肆_米芬治療方法及劑量同對照組。2組均治療3個月。

1.2.2 檢測方法: 清晨采集空腹靜脈血樣5 mL, 離心機分離10 min, 5 000轉(zhuǎn)/min, 取上層血清于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待檢; 以放射免疫法測定血清促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)水平，以酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清AMH、MCP-1水平，檢測試劑盒均購于深圳晶美生物工程有限公司，有關(guān)操作均嚴格按試劑盒說明書由醫(yī)院專門檢測人員執(zhí)行。

1.3 觀察指標

2組治療前、治療3個月后記錄卵巢竇泡數(shù)目，采用日本東芝公司提供的Toshiba Sonolayer SSA-220A型超聲儀測定; 2組治療前、治療3個月后多毛及痤瘡癥狀評分以Ferriman-Gallwey毛發(fā)評分標準評價。Rosenfield痤瘡臨床評分評價痤瘡癥狀嚴重程度，分值越高癥狀越嚴重[11]; 檢測2組治療前、治療3個月后血清性激素[FSH、LH、T]水平和血清AMH、MCP-1水平；治療后隨訪12個月，記錄2組妊娠率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 卵巢竇泡數(shù)目

治療前, 2組左側(cè)及右側(cè)卵巢竇泡數(shù)目相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療3個月后, 2組左側(cè)及右側(cè)卵巢竇泡數(shù)目較治療前顯著減少，且試驗組顯著少于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組卵巢竇泡數(shù)目比較 個

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.2 多毛及痤瘡評分

治療前, 2組多毛及痤瘡評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療3個月后, 2組多毛及痤瘡癥狀評分較治療前顯著降低，且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組多毛及痤瘡評分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 血清性激素

治療前, 2組血清FSH、LH、T水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療3個月后, 2組血清FSH、LH、T水平較治療前顯著降低，且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清性激素指標水平比較

FSH: 促卵泡激素; LH: 黃體生成素; T: 睪酮。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 血清AMH及MCP-1

治療前, 2組血清AMH及MCP-1水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療3個月后, 2組血清AMH、MCP-1水平較治療前顯著降低，且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清AMH及MCP-1水平比較 μg/L

MCP-1: 單核細胞趨化蛋白-1; AMH: 抗苗勒管激素。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.5 妊娠率

治療后6個月, 2組妊娠率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后9、12個月，試驗組妊娠率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組妊娠率比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

PCOS可嚴重影響“下丘腦-垂體-卵巢”性腺軸調(diào)節(jié)功能，抑制卵巢排卵，是造成患者不孕的重要原因[12-13]?？肆_米芬為PCOS常用治療藥物，能通過作用于下丘腦雌激素受體進而阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對外周雌激素產(chǎn)生反饋作用，增加外周雌激素釋放量，起到促排卵效果[14-15]。臨床研究[16]發(fā)現(xiàn)，克羅米芬會對子宮內(nèi)膜與宮頸黏液產(chǎn)生不良影響，致使宮頸黏液黏稠且分泌量減少，精子穿行受阻，子宮內(nèi)膜組織容受性減弱，不利于受精卵著床，造成患者預(yù)后妊娠率較低。此外，單純應(yīng)用克羅米芬治療還存在不良反應(yīng)較多、停藥后易復(fù)發(fā)等缺陷。

PCOS可歸于中醫(yī)中的“閉經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)不調(diào)”等范疇，病機與腎、脾、肝三臟功能紊亂密切相關(guān)，且常兼有血瘀征象，治療方法應(yīng)遵循補腎調(diào)經(jīng)、溫經(jīng)消腫、活血化瘀的基本法則[17]。本研究應(yīng)用的穴位貼敷法為一種中醫(yī)外治方法，中藥透過皮膚角質(zhì)層，被毛細血管吸收，有效改善病灶局部血液循環(huán)，同時經(jīng)絡(luò)刺激能夠促進經(jīng)絡(luò)血氣運行，促使臟腑陰陽氣血恢復(fù)平衡，從而實現(xiàn)疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理臟腑、治療疾病的目的[18]。本研究所用穴位貼敷藥物組成為干姜、王不留行、紅花、當(dāng)歸、蒲公英、紫花地丁。干姜性熱味辛，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，可回陽通脈、溫中逐寒；當(dāng)歸性溫味甘、辛、苦，歸脾、心、肝經(jīng)，可調(diào)經(jīng)止痛、活血補血；王不留行性平味苦，歸肝、胃經(jīng)，可活血通乳；紅花性溫味辛，歸心、肝經(jīng)，可散瘀止痛、活血通經(jīng); 蒲公英性寒味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)，可消腫散結(jié)、清熱解毒，紫花地丁性寒味苦、辛，歸心、肝經(jīng)，可涼血消腫、清熱解毒；蒲公英與紫花地丁合用可增強消腫行滯、清熱解毒之功效。諸藥聯(lián)合可共奏溫經(jīng)消腫、活血化瘀等功效，且全方依據(jù)“結(jié)者散之”治療原則，活血但不傷正，溫陽散寒卻不傷陰，最終可消散沖任二脈與胞脈瘀滯，促進患者妊娠。本研究所選貼敷穴位中子宮穴為經(jīng)外穴，對其進行刺激可理氣調(diào)經(jīng)、升提下陷，為治療婦科疾病經(jīng)驗效穴?，F(xiàn)代研究[19]表明，刺激子宮穴能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸的活性，調(diào)節(jié)性激素表達。關(guān)元屬任脈穴位，為陰脈之海，乃女子蓄血之處，刺激其可調(diào)理任脈、益腎盈血，促使經(jīng)血按時而下，關(guān)元為小腸募穴，刺激關(guān)元穴還可利濕化水?，F(xiàn)代研究[20]表明，刺激關(guān)元穴可調(diào)節(jié)子宮功能，改善生殖內(nèi)分泌激素水平。中極屬任脈穴位，且為足三陰經(jīng)和任脈交會穴，對其進行刺激可通調(diào)任脈，調(diào)理腎、脾、肝三經(jīng)。同時，中極又屬膀胱之募穴，刺激其還能起到益腎、清利水濕功效。氣海亦屬任脈穴位，機體內(nèi)任脈水氣于此處吸熱后脹散，刺激其可益腎固精、培補元氣、補益回陽。諸穴聯(lián)合可起到補腎調(diào)經(jīng)、調(diào)理沖任之功效。

AMH屬轉(zhuǎn)化生長因子β家族中一員，可對卵泡發(fā)育、成熟起到重要作用，其表達增高可造成機體中卵泡對FSH的敏感性下降，進而造成卵泡發(fā)育障礙，致使卵泡無法成熟，造成無排卵[21]。MCP-1為趨化因子家族CC亞家族成員，可對巨噬及單核細胞起到趨化、激活作用，且能趨化、激活嗜堿性粒細胞，與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化具有密切關(guān)系。研究[22]指出, MCP-1還可參與卵巢排卵功能，在PCOS發(fā)生、進展中具有重要作用。

本研究首次將穴位貼敷配合克羅米芬應(yīng)用于腎虛血瘀型PCOS伴不孕患者，結(jié)果顯示，治療3個月后試驗組左側(cè)、右側(cè)卵巢竇泡數(shù)目少于對照組，多毛、痤瘡癥狀評分與血清FSH、LH、T水平低于對照組，且治療后9、12個月妊娠率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明穴位貼敷配合克羅米芬治療可減輕臨床癥狀，改善性激素水平，提升預(yù)后妊娠率。穴位貼敷可起到補腎調(diào)經(jīng)、溫經(jīng)消腫、活血化瘀等功效，配合克羅米芬應(yīng)用可提升治療效果。治療3個月后，試驗組血清AMH、MCP-1水平顯著低于對照組(P<0.05)。表明應(yīng)用穴位貼敷配合克羅米芬治療可降低血清AMH、MCP-1表達，推測與加用穴位貼敷可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸的活性、子宮功能，改善生殖內(nèi)分泌激素水平，減輕患者病情等有關(guān)。

綜上所述，對腎虛血瘀型PCOS伴不孕患者應(yīng)用穴位貼敷配合克羅米芬治療可緩解臨床癥狀，改善性激素水平，降低血清AMH、MCP-1表達，提升預(yù)后妊娠率。但本研究樣本量少，且均源自一家醫(yī)院，仍需增加大樣本、多中心研究。