特發(fā)性肺纖維化患者血清激活素A水平及其臨床意義

林 花，楊 清

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科;2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部 輸血科,吉林 長(zhǎng)春130021)

特發(fā)性間質(zhì)肺炎(IIP)是一組病因未明的間質(zhì)性肺病(ILD)，肺的間質(zhì)組織發(fā)生炎癥，以侵犯支氣管壁、肺泡壁，引起彌漫性肺泡炎，特別是累及周圍小葉間及肺泡間隔結(jié)締組織，而多呈壞死性病變?yōu)橹饕卣鳎什豢赡孢M(jìn)展，最終導(dǎo)致肺纖維化。IPF為IIP中常見(jiàn)的一種，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期診斷困難。IPF中位生存期大約為3年左右，5年生存率僅20%-30%，目前尚無(wú)有效的治療措施，預(yù)后很差[1,2]。如何尋找早期診斷、評(píng)估病情及其嚴(yán)重程度的檢測(cè)手段，是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。ACTA新近發(fā)現(xiàn)的多功能的生長(zhǎng)與分化調(diào)控因子，具有廣泛的生物活性[3]。目前關(guān)于ACTA在IIP疾病中的作用，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。本文旨在通過(guò)檢測(cè)IPF患者血清激活素A水平變化，探討其在IPF疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2014年6月-2017年9月我院呼吸科診治的IPF患者45例為IPF組，其中男26例，女19例，平均年齡(72.5±15.5)歲。所有患者診斷均依據(jù)2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的“特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷及治療指南”確診[4]，并排除心、肝、腎臟以及血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病的患者。選取我院體檢中心同期健康體檢者30例作為對(duì)照組，其中男16例，女14例，平均年齡(70.6±16.5)歲，兩組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意，并征得所有研究對(duì)象知情同意。

1.2 方法樣本采集，所有研究對(duì)象均為早上空腹采血5 ml，37℃水浴10 min，3 000 r/min離心15 min，樣本上清液置于-70℃凍存待檢。IPF組和對(duì)照組血清采用ELISA法檢測(cè)ACTA含量，采用放射免疫(RIA)法檢測(cè)HA、LN及CⅣ含量，試劑盒分別由蘇州江萊生物研究所和上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1IPF組血清ACTA、HA、LN及CⅣ水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，表1。

表1 IPF患者及對(duì)照組血清ACTA、HA、LN及CⅣ水平

注：*與對(duì)照組比較P<0.01

2.2相關(guān)性分析，ACTA與HA、LN及CⅣ的指標(biāo)呈明顯正相關(guān)(r=0.6625，P<0.01；r=0.5836，P<0.01；r=0.6317，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 Activin A與HA、LN及CⅣ的相關(guān)性分析

3 討論

ILD這一病名早在1975 年第18 屆Aspen 肺科大會(huì)時(shí)提出。IPF是一種原因不明的、以彌漫性肺泡炎及肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，以致肺間質(zhì)纖維化為主要特征的疾病。多數(shù)歐洲學(xué)者稱本病為隱源性致纖維性肺泡炎(CFA)，美國(guó)習(xí)慣用IPF。本病多為散發(fā)，發(fā)病率大約3-5/10萬(wàn)，大概占所有間質(zhì)性肺病的65%，男女比例1.5-2∶1，且預(yù)后不良。近年來(lái)，隨著對(duì)IPF研究的逐步深入，HA、LN及CⅣ在IPF研究中的價(jià)值日益引起重視。HA是一種大分子黏性糖胺聚糖，是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的成分之一。在IPF早期，由于炎癥效應(yīng)，致使免疫效應(yīng)細(xì)胞之間相互作用，刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生HA，CⅣ由內(nèi)皮細(xì)胞合成，正常肺組織含量較少，當(dāng)炎癥刺激時(shí)出現(xiàn)增生，并與不斷沉積的LN形成完整基底膜，為非膠原糖蛋白成分[5]。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者支氣管肺泡灌洗液及外周血中HA濃度明顯高于正常對(duì)照組，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有類似發(fā)現(xiàn)[6]。研究顯示，LN是基底膜特有的一種大分子非膠原糖蛋白，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞黏著、生長(zhǎng)、分化及黏著等，也能吸引、黏附肺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞，刺激成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞合成膠原，LN在IPF過(guò)程中有重要作用[7]。陳學(xué)遠(yuǎn)等[8]研究證實(shí)，IPF患者血清HA、LN濃度升高，顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。IPF患者血清HA、LN水平與肺活量、一秒量、OC彌散量呈負(fù)相關(guān)，與6 min步行試驗(yàn)呈負(fù)相關(guān)，而與呼吸困難的嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)。ACTA是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)超家族成員，是多功能生長(zhǎng)分化因子，由多組織細(xì)胞分泌，能夠調(diào)節(jié)損傷修復(fù)、細(xì)胞分化及凋亡，具有廣泛的生物活性，參與組織損傷、炎癥反應(yīng)等多種病理過(guò)程，其作用主要表現(xiàn)為具有抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)組織細(xì)胞凋亡及增加ECM沉積，并抑制其降解[3]。激活素受體分為兩種類型：Ⅰ型受體(ACVRⅠA/ACVRⅠB)和Ⅱ型受體(ACVRⅡA/ACVRⅡB)，ACTA主要與其Ⅱ型受體(ActRⅡA)結(jié)合。研究表明，ActRⅡA先與Smads上游其相互作用蛋白(ActRIPs)結(jié)合，調(diào)控ACTA應(yīng)答的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，ACTA是機(jī)體多種生理和病理過(guò)程的調(diào)節(jié)因子，組織損傷及炎癥過(guò)程中均有ACTA的表達(dá)增高[9]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IPF組血清ACTA、HA、LN及CⅣ水平明顯高于對(duì)照組，ACTA與HA、LN及CⅣ呈明顯正相關(guān)。提示炎癥滲出及免疫損傷時(shí)，激活素 A信號(hào)途徑活化，可能參與了激活素A介導(dǎo)的慢性組織損傷過(guò)程，ACTA既是細(xì)胞損傷性介質(zhì)，也是組織細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子，激活素 A的異常升高可能參與了肺組織的免疫損傷，其水平也可能具有輔助判定其損傷的程度。綜上所述，ACTA對(duì)IPF有較高的診斷價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)ACTA、HA、LN及CⅣ指標(biāo)，能夠提高IPF早期診斷的準(zhǔn)確性，對(duì)于疾病進(jìn)展程度、治療及預(yù)后評(píng)估，有重要的實(shí)用價(jià)值。另外，如果能通過(guò)干預(yù)手段，下調(diào)ACTA及其受體表達(dá)活性，可能對(duì)細(xì)胞再生及組織的修復(fù)具有重要意義，對(duì)ACTA在IPF疾病中的進(jìn)一步研究，對(duì)于揭示ILD的病理機(jī)制，進(jìn)而尋找適當(dāng)?shù)闹委煱悬c(diǎn)等具有重要的臨床意義。