中藥浸洗防治卡培他濱相關(guān)性手足綜合征療效觀察

李志丹，童康爾，朱偉偉

(紹興市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，浙江 紹興 312000)

手足綜合征(Hand-Foot Syndrome, HFS)是抗腫瘤治療期間出現(xiàn)的藥物毒副反應(yīng)，出現(xiàn)率較高，且與劑量累積相關(guān)，對皮膚、神經(jīng)造成損傷；一般以麻木、刺痛、感覺異常為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚表面腫脹或紅斑、脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡或嚴(yán)重疼痛等為主[1]；我們臨床上常用的卡培他濱和氟尿嘧啶等抗癌藥物，都是引起HFS的常見原因，多在藥物使用后3天～10個月出現(xiàn)，部分患者停藥后癥狀可自行緩解，一旦繼續(xù)使用藥物，HFS癥狀會再次出現(xiàn)。HFS目前已公認(rèn)為卡培他濱(Capecitabine)所致的慢性劑量限制性毒性反應(yīng)，發(fā)生率較高，成為目前臨床尚亟待解決的重要難題[2]，影響正常的化療療程，以致如何解決這一難題變得極為重要。HFS防治的規(guī)范及指南仍無標(biāo)準(zhǔn)，但中醫(yī)藥在這方面應(yīng)用研究已取得了一定的成效。本課題項目采用黃芪桂枝五物湯加味浸洗防治卡培他濱相關(guān)性手足綜合征，療效顯著，副反應(yīng)小，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年12月期間，我院腫瘤病區(qū)收治住院的經(jīng)病理明確為晚期惡性腫瘤，并給予單藥卡培他濱化療的患者50例作為研究對象。采用隨機單盲法予以分組，分治療組及對照組各25例患者；治療組中男11例，女14例；平均(64.84±7.02)歲；乳腺癌6例，胃癌12例，大腸癌7例；中醫(yī)癥狀積分(4.16±3.12)分；卡氏評分(KPS)(77.20±5.42)分。對照組中男12例，女13例；平均(63.56±7.21)歲；乳腺癌6例，胃癌13例，大腸癌6例；中醫(yī)癥狀積分(5.20±3.52)分；KPS(76.80±6.27)分。兩組患者比較，性別、年齡、病種、中醫(yī)癥狀積分、KPS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

HFS的診斷參照相關(guān)文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)擬定。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已病理確診的晚期腫瘤患者；②均使用卡培他濱單藥化療；③年齡≤75歲，體力狀況(KPS)評分[4]≥60分；④語言表述能力正常，排除智力、精神障礙，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ①出現(xiàn)腫瘤晚期病情急劇惡化或無法耐受化療者；②因個體差異，對所用藥物過敏者；③合并有心腦血管病及肝腎肺相關(guān)嚴(yán)重疾病者；④依從性差而無法正確配合使用藥物者；⑤治療期間自行要求研究中止者；本次研究前由醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.3 治療方法

通過隨機單盲法將所有病例分為兩組，選擇單藥化療藥物卡培他濱(商品名：希羅達(dá)；規(guī)格：0.5 g:12片/盒)，用量2500 mg/m2口服，每日2次，第1～14 d口服，21 d為一個治療周期，每周期休息7 d。對照組患者化療期間采用常規(guī)方法預(yù)防，做好肢體保暖工作，平時穿戴手套、不穿過緊的鞋子，減少表面摩擦及受壓，盡量避免暴曬及冷水刺激，必要時外用膚必潤軟膏等，如果出現(xiàn)水泡及癥狀加重及時給予對癥處理。治療組患者化療起始便同期使用中藥浸洗，選用本科室臨床經(jīng)驗方，以黃芪桂枝五物湯加味(已通過前期患者預(yù)試，效果較好)，藥用黃芪30 g，桂枝10 g，白芍20 g，生姜10 g，大棗30 g，炒白術(shù)20 g，茯苓20 g，丹參20 g，野菊花15 g，紫花地丁15 g，每日1劑，采用煎藥機水煎成400 mL藥液分裝2袋，每次取用1袋，兌水1 500 mL(水溫34～37℃)，手足各浸洗10 min，2次/日，連用7 d為一個觀察周期，共觀察6個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①參照美國國立癌癥研究所制定的NCI分級標(biāo)準(zhǔn)[5]：0級:正常，無任何明顯手和(或)足不良反應(yīng)；Ⅰ級:表現(xiàn)為手和(或)足麻木、感覺異常、紅斑等不適，患者的日常生活未受影響；Ⅱ級:表現(xiàn)為手和(或)足紅斑、腫脹伴有疼痛，對患者日常生活造成一定的影響；Ⅲ級:表現(xiàn)為手和(或)足濕性脫屑、水皰、手足潰瘍并伴嚴(yán)重的疼痛，嚴(yán)重影響到患者日常生活。HFS發(fā)生率=HFS發(fā)生例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。②數(shù)字疼痛強度量表(Numerical Rating Scale,NRS)評分：0分，無痛；1～3分，輕度疼痛(未影響正常睡眠)；4～6分，中度疼痛；7～9分，重度疼痛(不能入睡或出現(xiàn)睡眠中痛醒)；10分，劇痛。③中醫(yī)癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)，選擇皮膚干燥、麻木、紅腫及灼痛四種常見癥狀，按正常、輕、中、重分為四級，分別以0、1、2、3計分，對治療后患者的一般癥狀評分進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 HFS的發(fā)生率比較及分級情況

HFS總發(fā)生率治療組為35%，明顯低于對照組68%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；NCI分級Ⅱ級以上患者的發(fā)生率治療組低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 疼痛的發(fā)生率比較及NRS評分

疼痛發(fā)生率治療組為32%，明顯低于對照組64%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；NRS評分強度治療組明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者HFS發(fā)生率比較

注:與對照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者疼痛情況比較

注:與對照組比較，*P<0.05

2.3 中醫(yī)癥狀計分情況

患者治療前后的中醫(yī)癥狀計分改善情況比較，治療組患者治療后計分明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后中醫(yī)癥狀計分比較

注:與對照組比較，*P<0.05

3 討論

手足綜合征(HFS)為化療藥物治療后的常見毒副反應(yīng)，發(fā)病機理目前仍未明確，相關(guān)機理包含環(huán)加氧酶(COX-2)的表達(dá)過度，胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)過高表達(dá)或二氫嘧啶脫氫酶(DPD)表達(dá)下降或活性減低，卡培他濱藥物在體內(nèi)代謝后的物質(zhì)以及局部壓力、溫度改變等相關(guān)[6]；卡培他濱(Capecitabine)為口服抗腫瘤藥物，是新一代的氟尿嘧啶類制劑, 其機理是藥物口服后在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-FU)，從而發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用，在晚期乳腺癌、結(jié)直腸癌及胃癌等單藥或聯(lián)合化療中廣泛運用[7]，其最大的優(yōu)勢在于高效低毒、用藥方便等；卡培他濱的化療期間HFS較常出現(xiàn)，在部分需卡培他濱化療的乳腺癌及大腸癌患者研究中, HFS發(fā)生率大概19%～68%，其產(chǎn)生的疼痛、感覺異常等癥狀給患者造成了身心傷害，嚴(yán)重者需中斷化療。

目前是否存在理想的HFS治療藥物, 答案當(dāng)然是否定的；部分患者采用COX-2抑制劑(如塞來昔布)雖然有效, 但存在可導(dǎo)致心血管意外增加的風(fēng)險因素；作為常規(guī)預(yù)防的B族維生素(VitB6), 也未通過臨床隨機對照實驗進(jìn)一步加以證實；臨床醫(yī)師多采取對癥處理為主,難以達(dá)到滿意的療效。中醫(yī)有其特色的優(yōu)勢，特有的“統(tǒng)一整體觀”加以辨證論治，在增效減毒方面有奇特的臨床療效；同時，中醫(yī)外治法得以臨床應(yīng)用為中醫(yī)醫(yī)療技術(shù)在腫瘤的治療中拓寬了道路。

中醫(yī)多將HFS歸入“血痹”一病，該病名首現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其曰“邪入于陰，則為血痹”；《內(nèi)經(jīng)》中還指出黃芪桂枝五物湯作為治療“血痹”的經(jīng)典方劑。中醫(yī)認(rèn)為，本病當(dāng)以氣血虛衰為其本，營血虛滯為其標(biāo)；氣虛則肺不足，衛(wèi)表不固，化氣行血之功能受阻，治擬溫陽行氣、祛邪活血為法。其癥在表，法以外治，辨證則以扶助正氣、活血解毒祛瘀施治，可彰顯療效。“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥亦即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！薄独碚擇壩摹烦蔀橥庵畏ɡ碚摰淖畛跛枷?，影響甚遠(yuǎn)。外治與內(nèi)治同為中醫(yī)基本療法，術(shù)雖相異，其本為一。中醫(yī)治病，辨證為主，配合臟腑辨證及八綱辨證，遣方選藥治療；內(nèi)治法依此，外治法亦然；中醫(yī)外治法的遣方選藥，也應(yīng)遵循中醫(yī)基礎(chǔ)理論和中藥基本藥理的指導(dǎo)方向；兩者的差異僅給藥方法與途徑不同而已?！秱s病論》一書也有中藥外治法的相關(guān)記載，“黃連粉”“苦參湯”便是其中關(guān)于外治的運用，后世曾將該書譽為“外治之祖”。中藥浸洗為中醫(yī)外治的其中一種方式，用于治療HFS，采用中藥外用，使藥液通過表皮、孔竅及腧穴等加以吸收進(jìn)入體內(nèi)，通過血脈運行輸布全身，發(fā)揮藥物的治療作用。HFS為皮膚表淺發(fā)病，給予中藥浸洗，可促進(jìn)表皮吸收，使藥液直達(dá)病所，操作簡單、起效迅速、耐受性好，患者對治療的依從性較高。

本研究采用本科室經(jīng)驗方黃芪桂枝五物湯加味煎煮產(chǎn)生的藥液兌水浸洗防治手足綜合征，療效明顯。組方：生黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗、炒白術(shù)、茯苓、丹參、野菊花、紫花地??；方中君用黃芪，配生姜，以益氣補虛、通陽發(fā)表，藥行與表，可固衛(wèi)表而行氣血，氣血暢則肌膚麻木自消；取桂枝之功以辛溫通陽、發(fā)表化氣，溫經(jīng)通痹風(fēng)寒自散；黃芪、桂枝相配，益氣而振衛(wèi)陽，固表不留邪，兩藥共奏益氣溫陽、和血通經(jīng)之功；輔以白芍，解肌通脈而行調(diào)和營衛(wèi)之功；不通則痛，用丹參以活血祛瘀，血脈通則疼痛自除；加用清熱解毒、消腫止痛之野菊花、紫花地丁；最后用大棗甘溫益氣以調(diào)和諸藥，增強整體之功效。研究表明，黃芪桂枝五物湯的功效包含抗炎、鎮(zhèn)痛以及增強免疫功能等[8]；方中“黃芪、桂枝、白芍”三藥具擴血管，改善肢端末梢循環(huán)，促進(jìn)肢體血液循環(huán)[9]；同時，黃芪能增強機體抗氧化能力，清除氧自由基等[10]，亦可增強表皮復(fù)原。黃芪桂枝五物湯煎煮產(chǎn)生的藥液的有效成分中含“桂皮醛”，其具有抗炎和保護(hù)神經(jīng)的功效[11]，作用機體可促進(jìn)恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，中藥治療組患者HFS總發(fā)生率、疼痛發(fā)生率、NRS評分及治療后中醫(yī)癥狀學(xué)計分比較明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，中藥浸洗防治卡培他濱相關(guān)性手足綜合征，療效顯著，副反應(yīng)較小，在癥狀改善的同時，使患者對化療藥物的耐受性得以增強，對于保證化療療程、提高患者生活質(zhì)量起到了積極的作用，是中醫(yī)醫(yī)療技術(shù)在臨床治療應(yīng)用中的有效實施，值得我們進(jìn)一步深入研究及加以推廣，但由于醫(yī)院等級規(guī)模及病源限制，尚缺乏多中心、大樣本的研究。