替格瑞洛替換療法和大劑量氯吡格雷治療氯吡格雷抵抗ACS的效果比較

陳建軍 蔡英麗 楊保生

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院急診科，廣東肇慶 526020

急性冠脈綜合征（ACS）是一種危害心血管的危重癥，患者1 年內(nèi)病死率超過10%，4 年內(nèi)病死率超過35%[1]。臨床上治療ACS 最理想的方式是進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)，且術(shù)后多采用阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷進(jìn)行雙抗血小板治療[2]。但臨床上發(fā)現(xiàn)，有超過4%的ACS 患者在術(shù)后服用常規(guī)劑量的氯吡格雷未達(dá)到預(yù)期的抗血小板功能，這類患者稱為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CPGR）[3]。針對(duì)該類患者，目前多采用的方式是提高氯吡格雷用量或者替換使用新型抗血小板藥物替格瑞洛來進(jìn)行治療。替格瑞洛發(fā)揮功效不需要經(jīng)過肝臟活化代謝，可直接作用于血小板受體，其抑制血小板功能的過程是可逆的，因此有更好的抗凝效果，用藥的安全性也更高。本研究的主要目的是對(duì)比替格瑞洛和大劑量氯吡格雷治療CPGR 合并ACS 患者的療效以及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016 年3 月～2018 年3 月收治的ACS 合并CPGR 患者62 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組31 例和觀察組31 例，其中觀察組男24 例，女7 例；年 齡58 ～75 歲，平 均（64.3±3.2）歲，平均病程（5.17±0.67）d，病理類型：不穩(wěn)定型心絞痛15 例，急性AT 段抬高心肌梗死9 例，急性非AT 段抬高心肌梗死7 例；對(duì)照組男26 例，女5例，年齡56 ～79 歲，平均（63.8±4.2）歲，平均病程（5.34±0.54）d，病理類型：不穩(wěn)定型心絞痛16 例，急性AT 段抬高心肌梗死10 例，急性非AT 段抬高心肌梗死5 例。兩組患者的性別、年齡、病程及病理類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡50 ～85 歲；（2）符合《2015中國急診急性冠狀動(dòng)脈綜合征臨床實(shí)踐指南（二）-診斷篇》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）確診CPGR：行PCI術(shù)前，服用300mg 阿司匹林和600mg 氯吡格雷負(fù)荷量，利用血栓彈力圖（TEG）來檢測患者血小板抑制率，低于30%則為CPGR。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有心理衰竭及造血系統(tǒng)疾病；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（3）對(duì)替格瑞洛和氯吡格雷過敏者；（4）近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過嚴(yán)重創(chuàng)傷或活動(dòng)性出血；（5）有嚴(yán)重的認(rèn)知功能性障礙。所有患者都簽訂醫(yī)院的知情同意書并自愿參與到本研究中，通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

入院后兩組患者均接受相對(duì)性的常規(guī)治療，包括有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、β 受體阻滯劑及相關(guān)危險(xiǎn)因素的控制。兩組患者行PCI 手術(shù)前均服用阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，J20171021）100mg/d 和硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，H20123115）75mg/次，2 次/d。PCI 術(shù)后，兩組患者均停用之前用藥方式。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療，具體方法：首次用藥替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，J20130020）180mg/次，1 次/d，后減量90mg/次，2 次/d，同時(shí)服用阿司匹林100mg/d，1 次/d，連續(xù)服用3 個(gè)月后，停止服用阿司匹林，單獨(dú)服用替格瑞洛，持續(xù)治療1 年；對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，具體方式：首次用藥硫酸氫氯吡格雷片，300mg/次，1 次/d，后減量為150mg/d，1 次/d，同時(shí)服用阿司匹林100mg/d，1 次/d，連續(xù)服用3 個(gè)月后，停止服用阿司匹林，單獨(dú)服用氯吡格雷，持續(xù)治療1 年。

1.3 檢測指標(biāo)

取兩組患者治療前和治療14d 后的肘靜脈血于肝素抗凝管中，低速離心分離上層血清后，放置超低溫冰箱凍存以便后續(xù)檢測。用血栓彈力圖[北京樂普公司（CMFS）血栓彈力圖儀]檢測血小板抑制率；采用免疫濁度法測定血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）；血常規(guī)檢查中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）隨訪觀察：患者自病理確診之日起開始門診復(fù)查或電話隨訪，治療后1 月內(nèi)門診復(fù)查1 次，半年內(nèi)通過電話隨訪或門診隨訪2 次，1 年內(nèi)電話隨訪或門診隨訪2 次，共計(jì)隨訪8 ～12 個(gè)月。（2）不良心血管事件（MACE），包括急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛及心源性猝死。（3）出血事件，包括腸胃出血、穿刺口出血、牙齦出血、皮下淤血等。（4）呼吸困難程度，分為以下三種：①重度，無法正常呼吸導(dǎo)致正常的體力活動(dòng)無法完成；②中度，呼吸困難并影響正常體力活動(dòng)，但能夠耐受；③輕度，有輕微的呼吸困難現(xiàn)象，但比較容易耐受，基本不會(huì)影響正常體力活動(dòng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血小板功能指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較，治療后觀察組中血小板計(jì)數(shù)降低，血小板抑制率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后hs-CRP、中性粒細(xì)胞水平比較

治療后觀察組血清中hs-CRP、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組治療前后血小板功能指標(biāo)比較

表1 兩組治療前后血小板功能指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后hs-CRP、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

表2 兩組治療前后hs-CRP、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

2.3 兩組治療后MACE發(fā)生率比較

觀察組治療后MACE 發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（χ2=4.292，P=0.038）。見表3。

表3 兩組治療后MACE發(fā)生率比較[n（%）]

2.4 兩組治療后出血事件事件發(fā)生率比較

兩組均未出現(xiàn)重度大出血事件，觀察組治療后出血事件發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.161，P=0.688）。見表4。

表4 兩組治療后出血事件發(fā)生率比較[n（%）]

2.5 兩組治療后呼吸困難事件發(fā)生率比較

兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難事件，觀察組治療后呼吸困難事件發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.130，P=0.718）。見表5。

3 討論

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是一種以冠狀粥樣硬化以及斑塊性質(zhì)不穩(wěn)定作為基本病理的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[5]。研究表明，有15%～30%的ACS 患者存在CPGR，而存在CPGR的ACS 患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷不能抑制血小板功能[6-7]。作為一種新型的抗血小板藥物，替格瑞洛不需要經(jīng)過機(jī)體的肝臟生物活化就能發(fā)揮抗血小板功能的藥效，并且與P2Y12 受體和ADP 受體結(jié)合是可逆的[8]。同時(shí)有研究證明，服用替格瑞洛預(yù)后血小板功能能夠恢復(fù)正常，并且與氯吡格雷相比顯著降低MACE 和出血事件的發(fā)生率[9-10]。然而，目前臨床上針對(duì)CPGR 合并ACS 患者的治療方案還沒有一個(gè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此研究抗血小板功能更好，且安全性更好的治療方法有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

血小板抑制率則是一種測量血小板功能抑制程度的指標(biāo)，臨床上用這一指標(biāo)來反映抗血小板藥物的療效[11]。本研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛對(duì)患者的血小板計(jì)數(shù)和血小板抑制率的影響更顯著，表明替格瑞洛的抗血小板功能更加顯著。其作用機(jī)制可能是替格瑞洛作為一種選擇性的ADP 受體拮抗劑，其發(fā)揮功效并不需要經(jīng)過肝臟細(xì)胞的活化作用生成代謝產(chǎn)物起效，而且替格瑞洛的代謝產(chǎn)物依然能夠發(fā)揮替格瑞洛的作用。同時(shí)患者本身存在CPGR，因此即使加大了劑量，氯吡格雷的抗血小板效果依然不是很好。

ACS 患者由于冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化以及斑塊的破裂出血，會(huì)持續(xù)不斷的刺激機(jī)體的動(dòng)脈內(nèi)膜，進(jìn)而引發(fā)人體的炎癥反應(yīng)。有研究表明，hs-CPR作為一類急性反應(yīng)蛋白，會(huì)在機(jī)體炎性刺激下由肝細(xì)胞合成釋放，并且其水平與患者冠狀動(dòng)脈血管中內(nèi)表皮層的損傷程度、斑塊惡劣程度和相應(yīng)炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)性，因此臨床上把hs-CRP 水平作為一個(gè)評(píng)估不良心血管發(fā)生率的重要預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)[12]。中性粒細(xì)胞作為血液當(dāng)中參與非特異性免疫反應(yīng)很重要的細(xì)胞，其細(xì)胞膜分泌的物質(zhì)能夠引發(fā)炎癥反應(yīng)還能影響血液凝固，其細(xì)胞數(shù)目可用于ACS 患者預(yù)后效果評(píng)估[13]。本研究顯示，替格瑞洛降低hs-CRP和中性粒細(xì)胞數(shù)目更加顯著，表明替格瑞洛對(duì)于降低機(jī)體炎癥作用的功效要優(yōu)于雙倍劑量的氯吡格雷?？赡苡捎谔娓袢鹇蹇寡“骞δ苄Ч?，有效降低斑塊的破裂程度，進(jìn)而抑制血栓的形成，引起炎性因子的水平降低，從而抑制了炎癥反應(yīng)。

大量研究證明，CPGR 患者發(fā)生血栓和MACE具有相關(guān)性[14]。Kang 等[15]研究證實(shí)，替格瑞洛與氯吡格雷相比，MACE 的發(fā)生率顯著顯著降低，并且出血性事件和呼吸困難事件發(fā)生率無上升趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示替格瑞洛的MACE 發(fā)生率較大劑量氯吡格雷顯著降低。這表明替格瑞洛對(duì)于CPGR合并ACS 患者的抗血小板功能更加迅速和高效，同時(shí)顯著的降低了患者的全身炎癥反應(yīng)，斑狀性質(zhì)穩(wěn)定，MACE 事件的發(fā)生率顯著降低。同時(shí)研究結(jié)果顯示，觀察組的出血事件和呼吸困難事件發(fā)生率與對(duì)照組無差異。

綜上所述，替格瑞洛替換療法與大劑量服用氯吡格雷相比，前者能更顯著降低患者的血小板功能，降低患體內(nèi)炎性因子的水平，進(jìn)而降低MACE的發(fā)生率，并且不會(huì)誘發(fā)其他不良事件。因此針對(duì)氯吡格雷抵抗ACS 患者的治療，替格瑞洛的療效和安全性更好。