地特胰島素聯(lián)合阿托伐他汀和丹參注射液治療2型糖尿病下肢血管病變中對血流動(dòng)力學(xué)、D-二聚體的影響

鄧舒妮 湯之明 李新玥 陸水英 羅劍靜 許碧夏

1.肇慶醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校內(nèi)科教研室，廣東肇慶 526020；2.肇慶醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校中醫(yī)教研室，廣東肇慶 526020

2 型糖尿病下肢血管病變是糖尿病最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，其患病率與患者年齡、病程、血糖控制水平以及是否合并高血壓、血脂異常等密切相關(guān)。下肢血管病變使糖尿病足潰瘍難以愈合，導(dǎo)致大截肢的最常見原因，其嚴(yán)重程度也是糖尿病患者死亡和心腦血管時(shí)間發(fā)生最顯著的預(yù)測因子。地特胰島素是新一代長效胰島素類似物。丹參注射液有效成分提取劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究其具有改善血液流變性和微循環(huán)作用，其還可抑制由二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，使血小板粘附性降低，對抗血栓形成和抗凝血作用，相關(guān)研究證實(shí)其對糖尿病血管神經(jīng)病變有良好改善效果[1]。本文探討地特胰島素分別聯(lián)合阿托伐他汀和丹參注射液治療2 型糖尿病下肢血管病變中對血流動(dòng)力學(xué)、D-二聚體的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 ～6 月在醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2 型糖尿病下肢血管病變患者120 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。（2）符合下肢血管病變表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他可能原因所引起的下肢血管病變者；糖尿病酮癥酸中毒、血糖控制不理想或合并嚴(yán)重感染者；合并嚴(yán)重心肝腎等功能不全者；妊娠或哺乳期患者；惡性腫瘤患者，有藥物禁忌證的。120例患者隨機(jī)分為他汀組，丹參組和聯(lián)合組三組，每組40 例。他汀組男22 例，女18 例，年齡46 ～71 歲，平均（62.8±8.3）歲；丹參組男21 例，女19 例，年齡45 ～75 歲，平均（63.1±9.1）歲；聯(lián)合治療組男24 例，女16例，年齡45 ～73 歲，平均（63.3±8.6）歲。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 治療方法

三組均予常規(guī)糖尿病飲食，二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，H20023370，規(guī)格0.5g）口服，每次0.5g，每天2 次，聯(lián)合地特胰島素（諾和諾德公司，丹麥），起始劑量0.1 ～0.2U/kg，睡前皮下注射，每1 ～2 天根據(jù)情況調(diào)整劑量，至血糖控制良好，并給控制血壓等治療，使血糖、血壓控制在良好狀態(tài)。他汀組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片（美國輝瑞制藥有限公司，J20030047）10mg/次， 口服，1 次/d。丹參組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予丹參注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，Z33020177）30mL加入到250mL 生理鹽水內(nèi)靜脈滴注，每天1 次。聯(lián)合組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上采用阿托伐他汀鈣口服和丹參注射液靜點(diǎn)進(jìn)行治療，三組均以30d 為1 個(gè)療程。

1.3 評價(jià)方法

1.3.1 臨床療效[3]（1）痊愈為癥狀消失，癥狀、體征積分或者下肢血管超聲積分下降超過90%，ABI ＞0.9；（2）顯效為癥狀顯著改善，癥狀體征積分或者下肢靜脈超聲積分下降超過70%，ABI ＞0.9，或者ABI 低于0.9 但較之前有所增加；（3）有效為癥狀有好轉(zhuǎn)，癥狀體征積分或者下肢靜脈超聲積分下降超過70%，ABI ＞0.9，或者ABI ＜0.9 但較之前有所增加；（4）無效為達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 生化指標(biāo) 分別于治療前及治療后采集空腹肘靜脈血，檢測空腹血糖（FBG）、餐后2h 血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbAlC）、甘油三脂（TG）、血清膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C ）、高密度脂蛋白（HDL-C）、D-二聚體（D-dimer）。

1.3.3 外周動(dòng)脈疾病指標(biāo) 分別于治療前、治療1 個(gè)月后在安靜狀態(tài)下、室溫22 ～27℃、采用美國GEsysteamFive 彩色多普勒超聲儀檢測腘動(dòng)脈時(shí)用俯臥位，檢測足背動(dòng)脈時(shí)用仰臥位測定雙下肢股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈的踝臂指數(shù)（ABI，踝部動(dòng)脈壓與肱動(dòng)脈壓之間的比值）、趾臂指數(shù)（TBI，第一足趾跖骨動(dòng)脈壓與肱動(dòng)脈壓之間的比值）等指標(biāo)進(jìn)行檢測。本組無失訪患者。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察記錄治療過程中兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較

聯(lián)合組臨床療效顯著優(yōu)于他汀組與丹參組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。聯(lián)合組總有效率顯著高于他汀組與丹參組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后三組血糖水平比較

治療前后三組FBG、2hPBG、HbA1C 組間及組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

2.3 治療前后三組ABI、TBI水平比較

治療后三組ABI、TBI 與治療前比較顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療后，聯(lián)合組ABI、TBI 顯著高于他汀組與丹參組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療后他汀組與丹參組ABI、TBI 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表1 三組臨床療效比較[n（%）]

表2 治療前后三組血糖水平比較

表3 治療前后三組ABI、TBI水平比較

2.4 治療前后三組血脂水平比較

治療后，三組TC、TG、LDL-C 水平顯著低于治療前，HDL-C 顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；治療后，聯(lián)合組TC、TG、LDL-C 水平顯著低于他汀組與丹參組，HDL-C 顯著高于他汀組與丹參組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

2.5 治療前后三組D-二聚體比較

治療后三組D-二聚體水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；治療后聯(lián)合組D-二聚體水平顯著低于他汀組與丹參組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；治療后他汀組與丹參組D-二聚體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表5。

3 討論

糖尿病（diabetes mellitus，DM）的危害主要是并發(fā)癥多，近年來我國糖尿病發(fā)生率有上升趨勢，嚴(yán)重危害我國人民群眾的生命健康安全。下肢血管病變是糖尿病常見并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致局部缺血，進(jìn)而發(fā)展為肢體發(fā)冷，間歇性跛行，甚至靜息痛，發(fā)生潰瘍壞死，導(dǎo)致截肢等嚴(yán)重后果，嚴(yán)重患者的生存質(zhì)量。糖尿病隨著發(fā)病時(shí)間的延長，下肢血管并發(fā)癥發(fā)生率呈逐漸上升的趨勢，尤其是10 年以上的患者，發(fā)病率高達(dá)66.7%，顯著高于病程在5 年以下及5 ～10 年的患者。長期高血糖水平，導(dǎo)致代謝紊亂，內(nèi)分泌失調(diào)，動(dòng)脈內(nèi)皮受到損害，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[4-7]。下肢血管病變多以內(nèi)科藥物治療為主。阿托伐他汀是選擇性羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，降低血漿膽固醇，還能夠增加肝細(xì)胞表面LDL-C 的受體數(shù)、促進(jìn)LDL-C 的分解，達(dá)到降低LDL-C 的作用。DM 患者甘油三酯升高、高密度脂蛋白下降常見，是患者發(fā)生血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，促進(jìn)下肢血管病變的發(fā)生及發(fā)展[8-10]。

表4 治療前后三組血脂水平比較（，mmol/L）

表4 治療前后三組血脂水平比較（，mmol/L）

表5 治療前后三組D-二聚體比較（s，ng/mL）

表5 治療前后三組D-二聚體比較（s，ng/mL）

地特胰島素是可溶性的、長效基礎(chǔ)胰島素類似物，作用平緩且效果可以預(yù)見，作用持續(xù)時(shí)間長，與其他胰島素制劑相比，地特胰島素治療引起的體重增加較少，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低，可進(jìn)行更為積極的劑量調(diào)整，盡快實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)。良好的血糖控制是改善2 型糖尿病下肢血管病變的基礎(chǔ)治療。阿托伐他汀是治療高膽固醇血癥、糖尿病合并高膽固醇血癥、混合型血脂異常的常用藥物，能夠顯著降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。其對血脂的調(diào)節(jié)作用有利于相關(guān)血管疾病的預(yù)防。其能夠降低糖尿病患者主要的心血管事件發(fā)生率。丹參注射液為丹參有效成分提取劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究其具有改善血液流變性和微循環(huán)作用，其還可抑制由二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，使血小板粘附性降低，對抗血栓形成和抗凝血作用，相關(guān)研究證實(shí)其對糖尿病血管神經(jīng)病變有良好改善效果[11-13]。丹參可降低血液黏稠度，改善紅細(xì)胞壓積?，F(xiàn)代藥理顯示，但是能夠激活纖溶酶原-纖溶酶系統(tǒng)，促纖溶作用。丹參中的有效成分還能有抑制血小板功能以及凝血過程。丹參還可抑制血小板源生長因子，血管平滑肌增生，前列腺素類縮血管物質(zhì)。丹參對血小板的抑制作用可能通過抑制其合成TXA2 合成有關(guān)。王榮等[14]研究顯示：常規(guī)西醫(yī)聯(lián)合丹參注射液治療2 型糖尿病下肢血管病變可提高臨床療效，改善血液流變學(xué)及相關(guān)炎癥指標(biāo)水平。劉國勝[15]研究認(rèn)為：2 型糖尿病下肢血管病變患者行丹參注射液治療能夠優(yōu)化生化指標(biāo)，并加快下肢動(dòng)脈的血流速度，可應(yīng)用于臨床。在本研究中，地特胰島素聯(lián)合阿托伐他汀或聯(lián)合丹參注射液治療2 型糖尿病下肢血管病變，能顯著改善臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，三者聯(lián)合時(shí)效果要優(yōu)于分別聯(lián)合的治療效果。

綜上所述，地特胰島素聯(lián)合阿托伐他汀和丹參注射液治療2 型糖尿病下肢血管病變能顯著D-二聚體水平，改善ABI、TBI 水平，提高臨床療效。