消瘀痛膠囊劑的制備工藝探討

張艷霞 羅 瑜 李學(xué)明

廣東省韶關(guān)市中醫(yī)院，廣東韶關(guān) 512026

消瘀痛膠囊為我院名老中醫(yī)黃獻(xiàn)民先生在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)多年臨床應(yīng)用經(jīng)驗，總結(jié)出來的經(jīng)驗方，現(xiàn)已申請注冊為醫(yī)院制劑。本方具有活血祛瘀，通經(jīng)活絡(luò)的功效。適用于用于跌打損傷，瘀血凝結(jié)或積于體內(nèi)，證見紅紫腫脹的血瘀癥。為了更好的發(fā)揮該藥的社會價值和經(jīng)濟(jì)價值，本文結(jié)合方中各藥的性質(zhì)，將其制備成膠囊劑的形式應(yīng)用于臨床。為確保制劑的臨床療效，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道和處方中各味藥物的功效特點及有效成分的性質(zhì)，對消瘀痛膠囊劑制備工藝進(jìn)行探討分析，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 藥材

骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、血竭、紅花、續(xù)斷、乳香、沒藥等十味中藥均購自國藥控股有限公司。所用藥材經(jīng)鑒定均符合《中華人民共和國藥典》2015 年版一部規(guī)定[1]。

1.2 儀器與材料

中藥多功能提取器（DTQ，湖南合信制藥設(shè)備有限公司）；超聲波清洗器（KM-3200DE，昆山美美超聲儀器有限公司）；水分測定儀（V310S-HKF，長沙米德電子科技有限公司）；銅鍋；恒溫培養(yǎng)箱（9050，揚(yáng)州恒都電子科技有限公司）；各敷料均滿足藥用標(biāo)準(zhǔn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 粉碎工藝[2-4]

本制劑在制備工藝過程中，為輔助膠囊劑成型，根據(jù)處方中藥材的性質(zhì)，同時結(jié)合現(xiàn)代相關(guān)文獻(xiàn)記載的主流趨勢，確定方中以原粉入藥的藥材為：貴細(xì)藥血竭、三七；樹脂類藥材乳香、沒藥；礦物類

藥鍛自然銅；含揮發(fā)油成分的當(dāng)歸。故粉碎工藝最終確定為處方中的乳香、沒藥、血竭、當(dāng)歸、煅自然銅等藥材烘干后粉碎，過100 目篩得細(xì)粉。

2.2 煎煮提取工藝的篩選

2.2.1 正交試驗設(shè)計[5]本文采用以水為提取介質(zhì)的煎煮工藝，在預(yù)實驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，選擇料液比（A）、提取時間（B）、浸泡時間（C）和提取次數(shù)（D）4 個因素為考察因素，提取流浸膏作為樣品，以出膏率為指標(biāo)，采用L9（34）正交表進(jìn)行試驗方案設(shè)計。因素水平見表1。

表1 因素水平表

2.2.2 正交試驗結(jié)果與分析 取消瘀痛制劑處方量的紅花、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷藥材九份，按正交試驗設(shè)計方案進(jìn)行平行煎煮提取試驗，將各次提取濾過的藥液合并后，常壓濃縮至清膏狀，備用。精密吸取清膏液30mL，置于干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，于烘箱105℃干燥，冷卻，迅速精密稱定重量，按下式計算出膏率（ W 為清膏質(zhì)量，M 為藥材質(zhì)量，V 為清膏液體積）。結(jié)果見表2、方差分析見表3。

出膏率（%）=W×V/30×M×100%

表2 L9（34）正交實驗設(shè)計及結(jié)果

表3 出膏率的方差分析

由直觀分析可看出，影響煎煮提取效果最大的因素是料液比，以加水量12 倍為最好；其次是提取時間，以提取2.5h 最好；浸泡時間影響最??；利用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行方差分析，結(jié)果與直觀分析結(jié)果一致：不同的料液比A 的煎煮出膏率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），而不同的提取時間、浸泡時間、提取次數(shù)的出膏率之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），根據(jù)離差值SS 進(jìn)一步分析，影響試驗出膏率結(jié)果的順序為A ＞B ＞D ＞C，即影響因素料液比對試驗結(jié)果最大且有顯著性影響，煎煮時間次之，而浸泡時間對浸膏得率的影響最小。根據(jù)正交試驗的結(jié)果，本文為了節(jié)省時間與資源，在保證中藥材提取充分的前提下，綜合實驗條件對整體生產(chǎn)效率的評價，確定其最佳提取工藝為A3B3C1D2，即取處方量的藥材加入12 倍量的水充分浸泡3h，煎煮2 次，每次2.5h。

2.2.3 工藝條件驗證試驗 為了驗證上述結(jié)果的準(zhǔn)確性，保證工藝的合理可行性，同時考慮到實際操作情況，取5 倍處方量的藥材共6 份，按所選的工藝條件安排驗證試驗。結(jié)果見表4。浸膏得率的平均值為16.35%，RSD 值為2.78%。表明本實驗通過正交試驗設(shè)計優(yōu)選的提取工藝穩(wěn)定可行，結(jié)果見表4。

表4 最佳工藝條件驗證試驗表

2.3 制備工藝研究[6-12]

2.3.1 藥材浸膏烘干溫度的考察 將處方量的紅花、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)按煎煮提取工藝制備藥液，精制濃縮至一定量，分成四等份，移入烘箱內(nèi)，采取不同的溫度（50、60、70、80℃）進(jìn)行烘干效果比較，結(jié)果見表5。

實驗表明，烘干溫度低，延長了干燥時間，影響工效，質(zhì)地堅硬，不易粉碎；而隨著溫度升高，藥材中的活性成份將會受到破壞影響療效，同時過高溫度易發(fā)生糊化現(xiàn)象，進(jìn)而影響制劑質(zhì)量，通過實驗比較，證明本制劑的提取物較理想的烘干溫度為70℃，所得干燥物呈粉末狀，不僅可節(jié)省粉碎操作工序，還可降低損耗。

表5 不同干燥溫度的比較

2.3.2 提取物干浸膏粉的制備 取制劑處方量的需要煎煮提取的中藥材置煎煮鍋內(nèi)加12 倍量的水，充分浸泡3h，煎煮2 次，每次2.5h，提取液合并，充分壓出藥渣中的藥汁并入上述煎液，靜置沉淀6h 以上，用100 目篩過濾，濾液置濃縮鍋中精制成浸膏（掛旗），移入烘箱內(nèi)70℃干燥成稠膏即得干浸膏粉。

2.3.3 干燥粉流動性考察[13-14]本文所用的干燥粉為三部分混合物經(jīng)干燥、粉碎后的混合粉：（1）處方中的紅花、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)三味中藥材經(jīng)提取濃縮精制后得到的干浸膏粉；（2）處方中的貴細(xì)藥血竭、三七；礦物類藥鍛自然銅；樹脂類藥材乳香、沒藥；含揮發(fā)油成分的中藥當(dāng)歸；（3）冰片另研成的細(xì)粉。

為保證物料分劑量的準(zhǔn)確性，要求填充物料具有良好的流動性，故本試驗擬采用固定漏斗法，測定休止角考察填充粉末的流動性。

取三只漏斗錯位串聯(lián)，固定于水平放置的培養(yǎng)皿的中心點上。取干燥混合粉5 份，分別從漏斗中流出，直至堆積至培養(yǎng)皿上緣溢出為止。測出圓錐堆頂至培養(yǎng)皿上緣的高位H，計算休止角（tgα=2H/R，R 為培養(yǎng)皿半徑0.43cm），試驗結(jié)果見表6。

表6 干燥混合粉的休止角Q值（n=5）

測定結(jié)果表明，填充物粉末的休止角均小于40°，流動性較好，適合直接填充膠囊。

2.3.4 堆密度的測定[15]堆密度采用量筒法，精密稱定按上述工藝制備的混合細(xì)粉各5 份，每份4g，分別置于10mL 量筒內(nèi)，于桌面上安排微振動后測定最終容積。根據(jù)公式堆密度（ρ）=藥粉質(zhì)量（g）/容積（mL）計算藥粉堆密度。實驗結(jié)果見表7。

表7 半成品混合粉堆密度測定結(jié)果

2.3.5 環(huán)境臨界相對濕度的測定[16]為考察藥材粉末分裝時是否受環(huán)境的影響，尤其是相對濕度對填充物的吸水率直接影響膠囊質(zhì)量，為此采用填充物進(jìn)行平衡吸濕性試驗，即測定不同相對濕度條件填充物的吸水率。取膠囊填充物物料干燥至恒重后，取約3g 物料，共六份，分別放置已稱重稱量瓶中，精密稱定，將稱量瓶打開，分別放入3 種不同濃度的硫酸溶液（54%、48%、44%）和4 種不同鹽的過飽和溶液（NaBr、NaCl、KCl、KNO3）中，于25℃恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)放置120h 后，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計算吸濕百分率，以相對濕度為橫坐標(biāo)，吸濕百分率為縱坐標(biāo)，繪制吸濕平衡曲線圖，試驗結(jié)果見表8、圖1。

表8 填充物料的吸濕百分率（%）

圖1 填充物吸濕曲線圖

從表7 可知，混合粉在不同相對濕度環(huán)境下，其吸濕量不等。作圖1 中曲線兩端的切線，兩切線相交的橫坐標(biāo)即為臨界相對濕度，可得出消瘀痛膠囊內(nèi)容物的臨界相對濕度（CRH）約為65%，故分裝時環(huán)境的相對濕度應(yīng)控制在65%以下，以減少水分對藥物性質(zhì)的影響。儲藏應(yīng)密閉防潮。

2.3.6 裝量的確定及膠囊型號的選擇 消瘀痛處方每次服用生藥材4.43g，其中以藥材細(xì)粉入藥部分為1.73g，以水提取浸膏粉入藥2.70g，以出膏率16%計，相當(dāng)于浸膏0.43g。兩者共計2.16g。本方用法用量為：口服，每日三次，每次6 粒，每粒裝量為0.360g。根據(jù)膠囊理論裝量：0 號膠囊容積為0.690mL，1 號膠囊容積為0.660mL，按上述測定的平均堆密度值0.55（g/mL），計算理論裝量為0 號膠囊0.380g，1 號膠囊為0.363g。根據(jù)膠囊型號容積及計算得到的理論裝量，并結(jié)合膠囊劑裝量差異（±7.5%）的要求，選擇1 號膠囊。

2.3.6 膠囊內(nèi)容物的水分測定[17]裝量前內(nèi)容物的含水量按照2015 年版《中國藥典》第四部通則0832 水分測定法進(jìn)行測定，結(jié)果見表9。

表9 水分測定結(jié)果

試驗結(jié)果得出消瘀痛膠囊劑的內(nèi)容物含水量均在＜9%，符合中國藥典膠囊劑水分限量規(guī)定。

2.3.7 成品的制備 將上述制備的干浸膏粉與血竭、三七、當(dāng)歸、乳香、沒藥細(xì)粉充分混合均勻，收膏，干燥，烘干后的膏粉粉碎成細(xì)粉，另取處方中的冰片研細(xì)，加入以上細(xì)粉中，混勻，裝入1 號膠囊，即得。

2.3.8 中試成品的試制及一般質(zhì)量檢查 按上述提取和制備工藝研究的基礎(chǔ)上，連續(xù)進(jìn)行中試，試制三批樣品進(jìn)行考察，試驗結(jié)果見表10。

由此證明，通過中試試驗結(jié)果的分析，擬定的工藝路線具有可操作性，基本穩(wěn)定。

3 討論

本研究從分析消瘀痛膠囊處方中各味藥材的性質(zhì)，結(jié)合生產(chǎn)實際，分成了兩部分：貴重藥血竭、樹脂類藥乳香和沒藥、礦物類藥煅自然銅、當(dāng)歸、田七均以細(xì)粉入藥；方中紅花、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)采用水煎煮提取浸膏，以浸膏得率為指標(biāo)，采用L9（34）正交表試驗，優(yōu)選出最佳提取工藝參數(shù)，保證了出膏率和質(zhì)量，提高了中草藥資源的有效利用。

表10 中試試驗結(jié)果及一般檢查結(jié)果

消瘀痛膠囊劑一部分為藥材水煎劑的濃縮體，一部分為藥材原粉入藥，大大簡化了制備工藝。通過三批中試試驗的驗證，結(jié)果表明所確定的制劑工藝是穩(wěn)定可行的，并結(jié)合本院自身條件，突出本院院內(nèi)制劑特色，生產(chǎn)出質(zhì)量好、療效高的中成藥，更好地為患者服務(wù)，其制備方法在生產(chǎn)中值得推廣和應(yīng)用，但制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待完善，其臨床藥效觀察也有待進(jìn)一步深入研究。