藿香正氣方的化學成分與藥理作用及質(zhì)量標志物的預測分析

王澤想 盧 丹 張 鵬 吳 驍

1.山西藥科職業(yè)學院，山西太原 030031；2.遼寧何氏醫(yī)學院，遼寧沈陽 110163

藿香正氣方由藿香（去土）、紫蘇、厚樸（去粗皮，姜汁炙）、白芷、大腹皮、茯苓（去皮）、半夏曲、桔梗（苦梗）、白術、陳皮（去白）、甘草（炙）、生姜、大棗組成，炮制后為細末；最早的記載來源于宋代的《太平惠民和劑局方》。臨床多用于治療消化內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、皮膚科、兒科疾病，該經(jīng)典方臨床療效顯著，因此，國內(nèi)外對該方的研究報道越來越多[1-2]。本文對藿香正氣方的各方面研究進展進行綜述，并在此基礎上依照中藥質(zhì)量標準物（Q-marker）“五原則”對藿香正氣方Q-marker 進行預測分析，以期為該方的質(zhì)量控制研究提供參考。

1 化學成分

藿香正氣方所含成分復雜，目前研究大多集中于單味藥、對藥化學成分或是復方中多種主要有效成分的分離鑒定[3-7]。已有文獻對藿香正氣復方的化學成分進行了較為系統(tǒng)的研究報道[8-10]。藿香正氣丸脂溶性成分有α-蒎烯、α-愈創(chuàng)木烯、香薷酮、芳樟醇、廣藿香醇、α-布黎烯、β-蒎烯、β-廣藿香烯、茴香酮、β-欖香烯、檸檬醇、香草乙酮、2，3，5，8-四甲基癸烷、1-甲基-異丙基苯、1-甲基-4-異丙基-1，4-環(huán)己二烯、4-t-丁基-2-（1-甲基-2-硝乙基）環(huán)己烯。

藿香正氣水有α-愈創(chuàng)木烯、香薷酮、芳樟醇、檸檬醇、廣藿香醇、β-廣藿香烯、丙羥木栓酮、茴香腦、β-月桂烯、十六烷、脫氫香橙烯、馬萘甾酮、5-甲基糠醛、1-甲氧基-4-丙烯基苯、丙二醇1-單甲醚、2-異丙烯基-4a，8-二甲基1，2，3，4，4a，5，6，7-八氫化萘；2-(［（E）-（4-叔-丁基酚）亞甲基］氨基酸）-4，5，6，7-四氫-1-苯噻吩-3-腈；吳韶輝[4]與盧建秋[7]報道了藿香正氣水包含的化學成分：柚皮苷、甘草酸、甘草苷、甘草素、異甘草素、芒柄花素、水合氧化前胡素、白當歸素、橙皮苷、5，7，8，3′，4′-五甲氧基黃酮、5，6，7，3′，4′-五甲氧基黃酮、3，5，6，7，8，3′，4′-七甲氧基黃酮、8-甲氧基-5-羥基補骨脂素、桔皮素、和厚樸酚、厚樸酚、珊瑚菜素、異歐前胡素、歐前胡素、白術內(nèi)酯Ⅲ、別歐前胡素、桔皮素、地中海紅桔素。

藿香正氣液有α-愈創(chuàng)木烯、廣藿香醇、α-布黎烯、β-廣藿香烯、檸檬醇、1-甲氧基-4-丙烯基苯、丙羥木栓酮、馬萘甾酮、桉樹腦、α-丁香烯、對羥基苯甲酸乙酯、樟腦、二叔丁基對甲酚、乙基異丙基醚、蘭桉醇、1-甲基-3-異丙基苯、2，3，5，8-四甲基癸烷、十六甲基-環(huán)辛硅氧烷、2，6-二甲基-1，5，7-辛三烯、4-甲基-1-異丙基-3-環(huán)己烯-1-醇、2-異丙烯基-4a，8-二甲基1，2，3，4，4a，5，6，7-八氫化萘；以上三種藿香正氣方的相同有效成分是廣藿香醇（百秋李醇）、β-廣藿香烯、α-愈創(chuàng)木烯。

613 個化合物已經(jīng)從藿香正氣滴丸十個單味中藥中分離鑒定出來，并構建了這613 個化合物的結(jié)構信息庫。藿香正氣滴丸在大鼠體內(nèi)的主要入血成分，通過一級質(zhì)譜圖/二級全掃描質(zhì)譜圖，確定和推測了23 種成分：厚樸酚、和厚樸酚、橙皮苷、甘草苷、白當歸素、歐前胡素、異歐前胡素，芒柄花素、氧化前胡素、川陳皮素、四甲氧基黃酮、七甲氧基黃酮、甘草素、異甘草素、柚皮苷、蒼術素，牛心果堿、毛蕊花糖苷、水合氧化前胡內(nèi)酯、白當歸腦、枸橘苷、8-甲氧基異歐前胡內(nèi)酯等；藿香正氣口服液中的6 個成分：橙皮苷、柚皮蕓香苷、和厚樸酚、厚樸酚、甘草苷、甘草酸銨也已明確[10]；另外13 味藿香正氣膠囊測定出8 種成分：甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、麝香草酚、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚[11]。

2 藥理作用

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用

藿香正氣散能顯著改善脾臟、胸腺功能、降低血清白細胞介素-6 的含量，增加血清免疫球蛋白G 含量，增強免疫功能[12]。藿香正氣水能促進T 淋巴細胞上的抗原蛋白質(zhì)CD4 和CD8 的表達，同時抑制腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生；藿香正氣液促進腸段修復，具有對感染后腸易激綜合征免疫屏障的調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子水平[13]。

2.2 抗炎作用

藿香正氣方所含多種成分均有抗炎作用[4，6，7，13]。臨床用來治療Ⅰ型變態(tài)反應性疾病。網(wǎng)絡藥理學預測分析[8]藿香正氣滴丸中的白蘭花堿抗炎作用與一氧化氮合酶（iNOS）有關，而與環(huán)氧合酶-2（COX-2）的相關研究未見報道。

2.3 改善水、電解質(zhì)及代謝紊亂

水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）主要調(diào)節(jié)胃腸道水液代謝水平和營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收，具有高速運轉(zhuǎn)水的能力，薛曉倩等[14]報道藿香正氣液可提高濕阻證脾虛大鼠結(jié)腸腸黏膜AQP4 mRNA 的表達，增強結(jié)腸對水的吸收。

2.4 解痙作用

有文獻[4-5]概述了藿香正氣方的解痙作用；藿香正氣水加KCl、乙酰膽堿、磷酸組胺所致大鼠離體結(jié)腸痙攣的實驗初步證明，藿香正氣水中川陳皮素、桔皮素、和厚樸酚、厚樸酚、白當歸素、5，7，8，4'-四甲氧基黃酮、3，5，6，7，8，3'，4'-七甲氧基黃酮、異甘草素和甘草素是解痙的有效成分；橙皮苷反而沒有解痙作用，與橙皮苷入血后代謝分解成橙皮素有關[8]；甘草苷只是對磷酸組胺所致大鼠離體結(jié)腸痙攣有一定的作用[4]。

2.5 增強胃腸道功能

研究發(fā)現(xiàn)，通過修復腸道機械屏障和調(diào)節(jié)腸道免疫屏障來間接作用于腸道菌群，可能更易于直接補充腸道有益菌群來發(fā)揮調(diào)整腸道菌群的作用；藿香正氣口服液不僅能使感染后腸易激綜合征大鼠腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量明顯升高，使腸道微生物定植抗力顯著提高，促進胃排空、小腸推進，保護腸道黏膜機械屏障[13，15-16]；藿香正氣液還能有效干預濕困脾胃證引起的大鼠腸道菌群紊亂，并使之逐步恢復到正常狀態(tài)[17]。藿香正氣滴丸的厚樸醛C、E 具有與厚樸酚、和厚樸酚一樣的增強胃腸運動功能[8]。

藿香正氣制劑除了能促進胃泌素的分泌作用，還能激活結(jié)腸上皮細胞T84 氯離子通道，對小鼠小腸運動具有雙向調(diào)節(jié)作用[4，13]；文獻[8]分析迷迭香酸與降鈣素基因相關肽、多巴胺受體D-結(jié)合較強，但進一步與G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的胃動素、降鈣素基因相關肽等腦腸肽激素的相關實驗研究未見報道。

2.6 抗菌作用

廣藿香油、白芷、蒼術、甘草、厚樸、半夏等及其所含多種成分都有一定的抗菌作用[4，6-7]；張洪坤[6]研究報道了藿香正氣水對對副溶血弧菌、白色念珠菌和金黃色葡萄球菌有抑菌作用，而金黃色葡萄球菌是引發(fā)急性胃腸道疾病和食物中毒的主要病菌因素。

2.7 其他作用

有文獻報道[13]藿香正氣水的鎮(zhèn)痛作用比較明顯，這與抗膽堿藥樣藥也有鎮(zhèn)痛作用是一致的；藿香正氣方具有止嘔、促胃腸動力作用[8，18]；而藿香正氣液可升高血清褪黑素、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase GSH-PX）水平，提高表皮細胞生長因子（EGFR）表達，降低大鼠血清丙二醛（MDA）含量，具有一定的抗氧化能力，可以起到保護胃黏膜的作用[19-20]。

3 質(zhì)量控制

3.1 藿香正氣方質(zhì)量標準檢測方法的研究

依據(jù)《中國人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》），藿香正氣方質(zhì)量標準可分三個階段：1953 年版和1963 年版的《中國藥典》沒有收載該成方制劑，1953 ～ 1990 年版《中國藥典》為第1 個階段，在經(jīng)驗鑒別的基礎上，開始收載了顯微鑒別；1995 年版《中國藥典》起為第2 個階段，藿香正氣丸不再收載，而藿香正氣口服液開始收載，隨著薄層色譜技術日趨成熟，藿香正氣口服液的質(zhì)量控制開始用百秋李醇對照品來定性檢測藿香，以厚樸酚- 和厚樸酚對照品來定性檢測控制市場價格較貴的厚樸質(zhì)量[21]；2000 年版收載了藿香正氣水含量測定，厚樸酚與和厚樸酚合計總量不得少于5.8mg[22]。2005 年版起是第3 個階段，藿香正氣軟膠囊開始收載，而且藿香正氣10 味方的定量標準基本明確[23]；2015 年版開始收載藿香正氣滴丸[24]。

中國藥典1953、1963、1977 年直到2015 年版，見表1。

表1 中國藥典收載藿香正氣方的定性、定量標準情況

3.2 指標成分測定

藿香正氣方的含量測定，不僅有單一指標成分藿香正氣水與軟膠囊的蒼術素[25-26]，而且有多個有效成分：藿香正氣膠囊的厚樸酚與和厚樸酚[27-28]，藿香正氣水中5,7,8,4′-四甲氧基黃酮、橘皮素、川陳皮素、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素與厚樸酚7 個成分[4]。聶黎行等[29]采用UPLC 結(jié)合波長切換技術測定了藿香正氣水中橙皮苷、甘草酸銨、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚和蒼術素的含量。以上方法[4，30]精密度與重現(xiàn)性較好，成分在線性范圍內(nèi)呈良好線性關系,可作為藿香正氣水的質(zhì)量控制提供依據(jù)。還有文獻報道[31]通過測定橙皮苷含量可以優(yōu)化藿香正氣水的工藝參數(shù)。

余佳文等[10]采用UPLC 法同時測定藿香正氣口服液中、甘草苷、甘草酸銨橙皮苷、柚皮蕓香苷、和厚樸酚、厚樸酚的含量，結(jié)果6 個成分在線性范圍內(nèi)線性關系良好，該方法時間短（16min）、重現(xiàn)性良好，可用于藿香正氣口服液的質(zhì)量控制。該實驗同時證明，甘草素不宜作為檢測指標成分。張永志等[9]采用UPLC 法同時測定藿香正氣滴丸中橙皮苷、歐前胡素、異歐前胡素、甘草酸、和厚樸酚、厚樸酚和蒼術素的含量，可用于藿香正氣滴丸的質(zhì)量控制。

利順欣等[32]用超高效液相色譜法同時測定藿香正氣軟膠囊中橙皮苷（陳皮）、和厚樸酚與厚樸酚（厚樸）、蒼術素（蒼術）4 個有效成分的含量，可用于藿香正氣軟膠囊的質(zhì)量控制。羅文敏等[11]采用HPLC 法同時測定藿香正氣膠囊中甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、麝香草酚、歐前胡素、異歐前胡素及厚樸酚、和厚樸酚共8 個化學成分。王姣等[30]采用HPLC 法測定4 種10 味藿香正氣方和13 味藿香正氣膠囊中的6 種成分：橙皮苷、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、蒼術素的含量。以上[11,31]所建立的方法可行，專屬性、重復性、精密度好，檢測成分在線性范圍內(nèi)線性關系良好，均可用于藿香正氣膠囊的質(zhì)量控制。

3.3 指紋圖譜

張良圣等[33]首先建立了藿香正氣水、藿香正氣口服液的高效液相色譜指紋圖譜，鑒定了18 個共有峰，并進行12 個批次的相似度分析，結(jié)果同廠家的藿香正氣水相似度較大,都在0.97 以上,而不同廠家的藿香正氣水，相似度較低。聶黎行等[34]采用UPLC 技術結(jié)合化學計量算法研究藿香正氣水的指紋圖譜，分離鑒定了54 個色譜峰,經(jīng)化學計量學軟件分析28 批次藿香正氣水的UPLC 圖譜，前3 位的權重特征峰分別對應廣藿香油、陳皮的橙皮苷與厚樸的和厚樸酚，其余15 個特征峰與白芷、厚樸、陳皮、甘草浸膏、蒼術相關；同一廠家的不同批次藿香正氣水指紋圖譜基本一致。模式識別技術的引入將傳統(tǒng)感官指標數(shù)字化、直觀化，具有準確、客觀的優(yōu)點，圖譜的特征性和專屬性較強，穩(wěn)定性良好，適用于藿香正氣水的質(zhì)量控制。

張永志等[35]通過對照品對照法和超快速液相色譜-離子阱-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜儀（UFLC-ITTOF/MS）鑒定了藿香正氣滴丸的化學成分，建立了11 批藿香正氣滴丸的對照指紋圖譜，確定了18 個共有峰。經(jīng)過中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)，認為該方法可用于藿香正氣滴丸質(zhì)量控制。

3.4 藿香正氣方的智能檢測方法

為了實現(xiàn)藿香正氣膠囊的中間體至成品的在線檢測，及時了解生產(chǎn)過程中橙皮苷的含量變化，更好地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，郭念欣等[36]選用光譜采集軟件采集了藿香正氣膠囊指標成分橙皮苷的光譜數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)來自10 個不同廠家生產(chǎn)的109 批藿香正氣膠囊,結(jié)果橙皮苷呈良好的線性關系,22 批抽檢樣品藿香正氣膠囊的平均回收率為101.26%,分析軟件直接掃描待測樣品的近紅外光譜圖能立刻完成智能識別,獲得藿香正氣膠囊中厚樸酚含量；因此，認為該方法能更快地控制藿香正氣膠囊的質(zhì)量。這是光譜學結(jié)合化學計量學實現(xiàn)復方中藥質(zhì)量標志物智能監(jiān)控的良好開端，中藥智慧制造四元互聯(lián)體系“智能設計-智能感知-智能控制-智能優(yōu)化”[37]的早期實際應用。需要強調(diào)的是單一指標成分橙皮苷的動態(tài)檢測還遠遠不能全面控制藿香正氣方的質(zhì)量，所以，才有之后藿香正氣水的多指標成分質(zhì)量控制[30]和智能模式識別技術研究藿香正氣水的指紋圖譜[35]，以實現(xiàn)Q-marker 的智能檢測。

3.5 藿香正氣方其他項目的質(zhì)量控制方法

3.5.1 微生物限度檢查 有報道[38]對藿香正氣膠囊制劑生產(chǎn)過程中使用醇沉工藝、大孔樹脂工藝的微生物驗證做了初步的研究，認為藿香正氣膠囊微生物限度檢查方法是可行的。

3.5.2 檳榔堿的限量檢查 藿香正氣方的組方有大腹皮，含有微量檳榔堿，已經(jīng)證實檳榔堿為一級致癌物質(zhì)，為更好地控制藿香正氣軟膠囊的質(zhì)量，目前，國內(nèi)借鑒澳大利亞藥品管理局的規(guī)定，藥品中含檳榔堿不得超過10μg/g。陳妤等[39]采用GC-MS 結(jié)合選擇離子檢測模式（SIM）定性，外標定量測定方法，檢出相當于藿香正氣軟膠囊中檳榔堿的限量為1μg/g。因此，建議本品含檳榔堿不得超過4.5μg/g。

4 Q-marker 預測

中藥質(zhì)量標志物（Q-marker）的新概念主要指復方中藥質(zhì)量標志物“五原則”[40-43]。也有學者[44]用中醫(yī)方證代謝組學對復方中藥的質(zhì)量標志物做了深一步的研究報道。

4.1 基于質(zhì)量傳遞與溯源的 Q-marker 預測分析

藿香正氣方劑三氯甲烷部位提取分離得到17個解痙藥效成分[4，8，11]，甘草苷、甘草素、異甘草素、芒柄花素來源于甘草；水合氧化前胡素、白當歸素、歐前胡素、異歐前胡素、氧化前胡素來源于白芷；橙皮苷、5，7，8，3'，4'-五甲氧基黃酮、5，6，7，3'，4'-五甲氧基黃酮、5，7，8，4'-四甲氧基黃酮、3，5，6，7，8，3'，4'-七甲氧基黃酮、桔皮素來源于陳皮；和厚樸酚與厚樸酚來源于厚樸。藿香正氣水中的橙皮苷入血后，變成代謝物橙皮素，但橙皮素很難被檢測到。藿香正氣滴丸613 個化合物信息庫[8]，十味藥材中分別是廣藿香36 個成分，紫蘇43 個，茯苓29個，陳皮56 個，蒼術32 個，白芷60 個，甘草237 個，厚樸59 個，大腹皮21 個，半夏38 個。經(jīng)體外大鼠腸外翻模型&HPLC/HPLC-MS 法，LC-MS/MS 法研究藿香正氣滴丸在大鼠體內(nèi)主要入血成分，從中共分析了14 個成分。23 個藿香正氣滴丸活性成分中分析鑒定了5 個入血成分：厚樸酚、和厚樸酚、歐前胡素、異歐前胡素、甘草苷。（UFLC-IT-TOF/MS）鑒定了藿香正氣滴丸的13 個化學成分，5 個來自白芷，3 個來自陳皮，4 個來自厚樸，1 個來自蒼術[35]。

4.2 基于成分特有性的 Q-marker 預測分析

廣藿香油為唇形科植物廣藿香 Pogostemon cablin (Blanco) Benth.的干燥地上部分經(jīng)水蒸氣蒸餾提取的揮發(fā)油；廣藿香醇（百秋李醇）、β-廣藿香烯、α-愈創(chuàng)木烯等含量較高，較具特征性。大波斯菊苷是黃酮類成分，與幽門螺桿菌的靶點結(jié)合，具有抗菌、胃腸保護作用，是廣藿香的特征性成分。單味廣藿香非揮發(fā)性成分藿香苷、大豆腦苷等已有文獻報道[45-46]，但藿香正氣方中廣藿香水溶性成分的研究未見文獻報道。

陳皮為蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco.及其栽培變種的干燥成熟果皮。黃酮和生物堿類為其主要成分。研究表明，橙皮苷、川陳皮素、橘皮素、四甲氧基黃酮、五甲氧基黃酮、七甲氧基黃酮既是藿香正氣水的解痙成分，川陳皮素、四甲氧基黃酮、七甲氧基黃酮又是藿香正氣滴丸的入血成分，可以作為陳皮的特征性成分。橙皮苷、柚皮苷、蕓香柚皮苷是二氫黃酮苷類；川陳皮素、橘皮素、5，7，8，3'，4'-五甲氧基黃酮、5，6，7，3'，4'-五甲氧基黃酮、5，7，8，4'-四甲氧基黃酮、3，5，6，7，8，3'，4'-七甲氧基黃酮是多甲氧基黃酮；辛弗林是苯乙胺類生物堿，可作為柑橘屬中藥的質(zhì)量標志物[43]。

紫蘇葉油為唇形科植物紫蘇Perilla frutescens（L.）Britt.的干燥葉（或帶嫩枝葉）經(jīng)水蒸氣蒸餾提取的揮發(fā)油；主要含有迷迭香酸、紫蘇酮、β-石竹烯、白蘇烯酮、異白蘇烯酮， α-律草烯、紫蘇醛、檸檬烯、反式丁香烯、紫蘇苷A、B、C、E、丁香烯氧化物、肉豆蔻醚和芹菜腦等揮發(fā)性成分，菜油甾醇，谷甾醇等三萜類成分；紫蘇的揮發(fā)油中紫蘇醛、檸檬烯、反式丁香烯含量較高，其揮發(fā)油類、三萜類成分具有多種藥理作用，較具特征性。網(wǎng)絡藥理學研究證明迷迭香酸與多巴胺受體、降鈣素基因相關肽（CGRP）結(jié)合力很強，是紫蘇抗氧化、清除自由基的活性成分，具有多種藥理作用，較具特征性。

白芷是傘形科植物白芷Angelica dahurica （Fisch.ex Hoffm.）Benth. et Hook.f.的干燥根；白當歸素、歐前胡素和異歐前胡素成分是白芷的特征性成分。

厚樸為木蘭科植物厚樸Magnolia officinalis Rehd. et Wils.的干燥干皮、根皮及枝皮；主要含有酚類、揮發(fā)油類及生物堿類成分。白蘭花堿、和厚樸酚與厚樸酚是特征性成分。

蒼術為菊科植物茅蒼術Atractylodes lancea（Thunb.）DC 或北蒼術Atractylodes chinensis (DC.)Koidz.的干燥根莖；主要活性成分有倍半萜類（蒼術醇、蒼術酮、蒼術內(nèi)脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、白術內(nèi)脂A）和聚乙烯炔類（蒼術素），還有萜醇類、有機酸及其酯類、酚酸類、黃酮類、生物堿類等[47]；倍半萜類和蒼術素較具特征性。

半夏為天南科植物半夏minellia ternata（Thunb.） Breit. 的干燥塊莖；主要含有生物堿、多糖、半夏蛋白、β-谷甾醇、有機酸、胡蘿卜苷、氨基酸、揮發(fā)油及無機元素等多種化學成分；L-麻黃堿是半夏較具特征性的成分。

茯苓為多孔菌科真菌茯苓 moria cocos （Schw.）Wolf. 的干燥菌核；茯苓多糖、茯苓酸、去氫茯苓酸和土莫酸、去氫土莫酸，松苓新酸、去氫齒孔酸、豬苓酸C 等有效成分較具特征性。

大腹皮為棕櫚科植物檳榔 Areca catechu L.的干燥果皮；主要含有兒茶素與生物堿類（檳榔堿、檳榔次堿、去甲基檳榔次堿、去甲基檳榔堿和檳榔副堿）、檳榔紅色素等，具有調(diào)節(jié)胃腸功能的作用[48]。

甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草G.inflate Bat.或光果甘草G.glabra L.的干燥根和根莖；主要含100 多種黃酮類化合物，以及香豆素類、生物堿類、多種有機酸等成分，其中甘草苷、甘草素、異甘草素、芒柄花素是特征性成分。

桔梗為桔?？平酃latycodon grandiflorus（Jacq.）A. DC.的干燥根；13 味藿香正氣方中單味中藥桔梗的抗抑郁研究有了最新研究報道[49]，桔梗根和葉也具有抗抑郁作用，桔梗皂苷有抗炎、鎮(zhèn)咳祛痰作用，桔梗炔醇、桔梗皂苷等是其主要藥效成分，較具特征性。

大棗為鼠李科植物棗Ziziphus jujuba Mill.的干燥成熟果實；三萜類成分含量相對較高，較具特征性[50]。

生姜為姜科植物姜Zingiber officinale Rosc.的新鮮根莖；主要活性成分是姜酚（β-羥基酮結(jié)構），主要包括6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚等10 余種成分；6-姜酚活性強、且含量最高，較具特征性[51]。

4.3 基于成分與藥效關聯(lián)的 Q-marker 預測分析

藿香正氣滴丸治療功能性消化不良的靶點有23 個，明確了23 個與抗菌和抗抑郁靶點有強烈結(jié)合的活性成分，主要為酚類、黃酮類、揮發(fā)油、生物堿、單萜類等[8]，其中14 個化合物（厚樸醛E、C，兒茶素、大波斯菊苷、厚樸木脂素A、B、C、E，和厚樸酚、厚樸三酚、迷迭香酸、白蘭花堿、鼠李素、甘草苷）是藿香正氣滴丸治療功能性消化不良的活性成分。文獻報道[55]厚樸酚與和厚樸酚等天然小分子酚具有抗焦慮、抗抑郁藥理作用[53，54]。厚樸中厚樸酚與和厚樸酚均有抗腹瀉作用，與促進胃排空和腸推進，解痙鎮(zhèn)痛抗炎作用相一致[55]，酚類成分厚樸酚與和厚樸酚可作為藿香正氣方的質(zhì)量標志物。結(jié)合藿香正氣水的文獻研究認為百秋李醇、廣藿香酮、大波斯菊苷，紫蘇的揮發(fā)油中紫蘇醛、檸檬烯、反式丁香烯，及厚樸酚、和厚樸酚，歐前胡素、異歐前胡素、白術內(nèi)酯Ⅲ、8-甲氧基-5-羥基補骨脂素、別歐前胡素，川陳皮素、橘皮素是藿香正氣水抗菌治療胃腸炎的活性成分[6，8]。川陳皮素既是藿香正氣水中的解痙成分，又是藿香正氣滴丸的入血成分，可以作為藿香正氣方的質(zhì)量標志物（Q-marker）。

4.4 基于復方配伍環(huán)境的 Q-marker 的預測分析

藿香正氣滴丸的藥材-分子-靶標網(wǎng)（herbdrug-target network，HDTN）發(fā)現(xiàn)厚樸醛C、E 具有與厚樸酚、和厚樸酚一樣的抗菌、增強胃腸運動功效，迷迭香酸（紫蘇）作用于降鈣素基因相關肽（CGRP）、多巴胺受體D2，厚樸酚、厚樸醛作用于5-HT 受體、k-阿片受體、核因子-κB，厚樸木脂素A、B、C 作用于幽門螺旋桿菌的靶蛋白（胸苷酸合成酶等），甘草苷作用靶點是谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體、單胺氧化酶受體；23 個抗功能性消化不良的活性分子，有3 個來自廣藿香，11 個來自厚樸，1 個來自紫蘇，2 個來自白芷，2 個來自半夏，陳皮、蒼術、大腹皮、甘草各有1 個。分子對接法研究發(fā)現(xiàn)藿香正氣方一個小分子與多個靶點存在相互作用，同時存在多個分子作用于同一個靶點；這與傳統(tǒng)復方中藥多成分多靶點作用特點相符合。

減味藿香正氣水是從原來的11 味降低到5 味，組方為廣藿香油、厚樸、陳皮、蒼術、半夏；減味藿香正氣水仍然對乙酰膽堿激動劑引起的離體兔腸痙攣有明顯作用，主要的活性成分還是厚樸酚[56]。拆方成廣藿香-陳皮藥對進行血清藥理學研究[57]，廣藿香酮、橙皮苷和3，5，6，7，8，3'，4'-七甲氧基黃酮在入血成分中檢測不到，同藿香正氣方一樣，橙皮苷是以酶解以后的代謝物橙皮素存在，而3，5，6，7，8，3'，4'-七甲氧基黃酮是以單去甲氧基代謝物形式存在的。川陳皮素、桔紅素（桔皮素）、甜橙黃酮、異甜橙黃酮是廣藿香-陳皮藥對入血的原型成分，在體內(nèi)發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎。

4.5 基于成分可測性的 Q-marker 預測分析

在《中國藥典》規(guī)定的指標性成分厚樸酚與和厚樸酚含量測定方法的基礎上，建立了11 批藿香正氣滴丸的對照指紋圖譜[35]，確定了18 個共有峰，并鑒定了其化學成分，結(jié)果確定的18 個特征峰中13 個歸屬到4 種藥材，5 個來自白芷，3 個來自陳皮，4 個來自厚樸，1 個來自蒼術。采用UPLC 法同時測定藿香正氣軟膠囊中橙皮苷（陳皮）、和厚樸酚與厚樸酚（厚樸）活性成分的含量[27]。采用HPLC 法同時測定藿香正氣膠囊中甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、麝香草酚、歐前胡素、異歐前胡素及厚樸酚、和厚樸酚共8 個主要化學成分含量[32]。王姣等[30]采用HPLC 定量分析法對4 種10 味藿香正氣方，13 味藿香正氣膠囊進行多指標成分含量測定，6 種成分是橙皮苷(陳皮)、厚樸酚與和厚樸酚（厚樸）、歐前胡素與異歐前胡素（白芷）、蒼術素。

綜上所述，藿香正氣方的藥效物質(zhì)基礎是厚樸酚與和厚樸酚、橙皮苷、川陳皮素、5，7，8，4'-四甲氧基黃酮、橘皮素、柚皮蕓香苷、柚皮苷、麝香草酚、歐前胡素、異歐前胡素、白當歸素、甘草苷、甘草酸銨、蒼術素等，可作為藿香正氣方的Q-marker。

5 結(jié)語

2015 年版收載的4 種10 味藿香正氣方是藿香正氣口服液、藿香正氣軟膠囊、藿香正氣滴丸、藿香正氣水，不僅它們之間定量標準有所不同，而且和13 味藿香正氣方也不盡相同，但都是測定的厚樸酚、和厚樸酚合計總量及橙皮苷含量;目前藿香正氣方的研究報道大部分是關于10 味藿香正氣方的，因此，本文對于質(zhì)量標志物的預測分析主要是針對10 味藿香正氣方而做出的推斷。隨著質(zhì)量標志物（Q-marker）研究的深入，相關數(shù)據(jù)庫的建立，采用UPLC 等方法建立質(zhì)量標志物指紋圖譜、結(jié)合光譜技術來進行數(shù)據(jù)挖掘分析，可以很好地實現(xiàn)以質(zhì)量標志物為核心建立的智能監(jiān)控體系，為中藥品質(zhì)的監(jiān)管提供新的解決方案。