調強放療聯(lián)合順鉑同步化療治療局部中晚期宮頸癌的療效及不良反應

涂海燕 曾四元 劉安文 章玲玲 劉雅雯 鐘美玲 胡玉玲

宮頸癌在全球婦女中是僅次于乳腺癌的常見婦科惡性腫瘤，在發(fā)展中國家婦女中則是位居首位的婦科惡性腫瘤[1]。目前治療局部中晚期宮頸癌的主要方法是同步放化療[2-4]。隨著計算機技術的發(fā)展，調強放療(IMRT)在提高局部病灶及轉移灶劑量，減少盆腔正常組織受量等方面具有明顯優(yōu)勢。為局部中晚期宮頸癌患者提供了新的放療方法。我院2015年7月至2017年1月對收治的120例無淋巴結及遠處轉移的局部中晚期宮頸癌患者，分別使用調強放療聯(lián)合同步DDP化療和常規(guī)放療聯(lián)合DDP化療，每組60例患者，現(xiàn)總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院2015年7月至2017年1月收治首次治療的 120例局部中晚期宮頸癌患者，所有患者均經(jīng)病理檢查確診為宮頸鱗癌。年齡23～76歲，中位年齡 46歲。所有患者入院后均予詳細詢問病史、常規(guī)體格檢查及胸腹部、盆腔CT檢查，盆腔檢查及相關實驗室檢查，所有患者均排除嚴重心腦血管性疾病、嚴重肝腎功能不全，且所有患者通過影像學檢查均排除淋巴結及遠處轉移，均無合并其他惡性腫瘤，既往均未作過任何抗癌治療或手術治療。腫瘤臨床分期采用FIGO分期：Ⅱb～Ⅲb期。全身一般狀況良好，Karnofsky評分合DDP同步化療組60例，兩組患者在年齡、病理類型及腫瘤臨床分期等方面均無明顯差異，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組(調強放療聯(lián)合同步DDP周化療)囑患者定位及每次治療前排空大小便后再喝500 ml水，一小時待膀胱適當充盈后，真空氣墊固定體位，患者在真空體模固定下做治療體位的盆、腹腔CT掃描，層厚5 mm，將定位的CT掃描圖像輸至pinnacle工作站計劃系統(tǒng)，放療醫(yī)師根據(jù)CT、MRI勾畫GTV、CTV及危及器官，PTV由CTV外擴得到，(參考RTOG推薦宮頸癌外擴標準)，確定腫瘤劑量及危及器官直腸、膀胱、小腸、結腸等的限制劑量，PTV給予45～50 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周，宮旁有腫瘤浸潤的勾畫宮旁區(qū)域同步加量至53～55 Gy，2.12～2.2 Gy/次，物理師進行放療計劃設計，95%以上的等劑量線包繞靶區(qū)范圍，根據(jù)優(yōu)化的放療計劃中心點重新移位后，在醫(yī)科達3070直線加速器進行治療，第一次治療前采用電子成像射野裝置得到射野片。IMRT外照射完成后給予高劑量率銥(192)腔后裝放射治療,每周一次，5～6 Gy/次，共4～5次，A點劑量約80～85 Gy，陰道受累的患者另追加陰道模放療。

對照組(常規(guī)前后野體外照射聯(lián)合同步DDP周化療)，體外照射采用6MV-X線直線加速器等中心常規(guī)分割放射治療，骨盆中心平面總量DT50.4 Gy，先行前后大野對穿放射治療DT30.6 Gy后中央鉛擋4 cm照射DT19.8 Gy。宮旁浸潤者外照射后婦檢評估療效欠佳給予宮旁小野加量3.6～5.4 Gy，中央擋鉛放療開始即開始腔內后裝，腔內后裝給予5～6 Gy/次，6～7次，每周一次，A點劑量約80～85 Gy。

兩組患者放療同時均給予順鉑同步周化療，同步化療方案： DDP 40 mg/m2，共6周，如宮頸局部腫瘤大時可先給予1～2次后裝消瘤。腔內后裝當天不行外照射，兩組患者放療期間每周復查血常規(guī)，每2周復查肝腎功能。體外照射結束行婦科檢查評估放療療效，觀察并記錄腫瘤大小的變化情況，腔內后裝開始即每天行陰道沖洗一次，若出現(xiàn)消化道不良反應行對癥處理，肝腎功能異常的患者及時給予護肝護腎治療，白細胞降低的患者同時給予C-CSF升白細胞治療。治療結束后兩組患者均在門診定期隨訪復查。

1.3 觀察指標及臨床療效評定標準

①近期療效：放療結束后3個月行婦科檢查、盆腔MRI檢查，記錄腫瘤大小及病灶消退情況，療效參照WHO實體瘤進行評價。完全緩解(CR):腫瘤完全消退，并維持 4 周以上;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小≥50%，并維持4周以上;穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮小<50%，并維持4周以上;進展(PD):腫瘤體積較前>25%以上或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?CR+PR。②遠期療效：1、2年生存率。③放療反應按RTOG和E-ORTC放射反應標準：放射治療后90天內出現(xiàn)的放療反應為近期反應，放射治療結束后90天以后出現(xiàn)的放療反應為遠期反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有參數(shù)計算均應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行處理，計數(shù)資料用卡方檢驗，兩樣本均數(shù)之間的比較采用t檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

所有患者均順利完成放射治療,放療結束后繼續(xù)隨訪24～36個月,中位隨訪時間28.6個月,末次隨訪時間為2019年3月，隨訪率為100%，近期療效觀察腫瘤的消退情況,IMRT組:完全緩解(CR)54例,部分緩解(PR)6例，無1例進展。1年生存率為100%,2年生存率為86.7%(52/60),3例患者因出現(xiàn)腫瘤遠處轉移而死亡。5例因腫瘤未控死亡。CRT組:完全緩解(CR)者50例,部分緩解(PR)者7例。無變化(SD)2例,(PD)進展1例。1 年生存率為90%(54/60),2年生存率為 78.3%(47/60),4例因腫瘤未控合并遠處轉移死亡，6例患者因出現(xiàn)腫瘤遠處轉移而導致死亡。兩組患者的近期療效經(jīng)統(tǒng)計學分析無顯著性差異(P>0.05)，兩組患者的1年生存率及2年生存率經(jīng)統(tǒng)計學分析均有顯著性差異(P<0.05),見表1。

表1 兩組近期療效及生存情況比較(例，%)

2.2 放療后不良反應

近期放射性損傷：IMRT組腸道急性反應發(fā)生率低于CRT組,兩者差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，兩組患者膀胱急性反應比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。晚期放射性損傷：IMRT組直腸晚期反應發(fā)生率明顯低于CRT組，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組患者膀胱晚期反應比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，兩組患者骨髓抑制比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。兩組均未出現(xiàn)嚴重的腸道及膀胱晚期Ⅳ級放療反應。見表2。

表2 兩組患者放療不良反應比較(例，%)

3 討論

目前，同步放化療已是局部中晚期宮頸癌患者的標準治療模式,調強適形放射治療(IMRT) 是在三維適形放療的基礎上發(fā)展的1種先進的體外三維立體照射技術，通過照射野的射束劑量調節(jié)不但使高劑量區(qū)的形狀在三維方向上與靶區(qū)一致，且靶區(qū)內與表面的劑量處處相等，同時還應盡可能減少靶區(qū)周圍危及器官或正常組織的照射劑量，有效地提高腫瘤的治療增益比，提高腫瘤的局控率[5-7]。同步化療是在放療開始的同時化療,對處于不同細胞周期時相的腫瘤細胞發(fā)揮作用,使腫瘤細胞周期同步化,抑制腫瘤細胞再群體化,抑制放療間期腫瘤細胞再增殖,抑制放療后腫瘤細胞亞致死性損傷的修復,可提高放療敏感性,改善放療效果。傳統(tǒng)多采用傳統(tǒng)盆腔對穿野外照射加高劑量率192Ir腔內后裝放療，由于傳統(tǒng)的常規(guī)放療照射野較大，正常組織小腸、直腸及膀胱均在照射野內無法避開，導致常規(guī)放療后相當比例的患者出現(xiàn)明顯的腸道及泌尿系放射損傷。常規(guī)放療中央擋鉛四野照射過程中因部分患者由于宮體或宮頸偏向一側,中央擋鉛導致宮旁部分腫瘤漏照,成為中晚期宮頸癌患者未控和復發(fā)的主要原因[8-9]。 大量研究[10-13]證明,與傳統(tǒng)常規(guī)照射比較,盆腔適形調強技術可提高腫瘤的照射劑量,明顯地減少危及器官(organs at risk,OAR)如直腸、小腸、膀胱、盆腔骨骼的照射劑量及高劑量照射體積,從而減少并發(fā)癥。Albuquerque等[14]報道了IMRT對骨髓造血系統(tǒng)的保護作用，其收集了40例同期放化療的宮頸癌患者，對患者血液學毒性的分析發(fā)現(xiàn)僅有盆腔骨髓接受20 Gy受輻照體積(V20)和發(fā)生中重度造血系統(tǒng)毒性顯著相關，如果盆腔骨髓V20>80%，則發(fā)生中重度造血系統(tǒng)毒性的相對危險度為4.5(95%CI：1.08～18.69，P<0.05)，提示IMRT可通過減少盆腔骨髓受照射體積從而減少骨髓毒性。Mell 等[15]也報道宮頸癌IMRT在骨髓保護上很有優(yōu)勢，如果將骨盆勾畫為危及器官，調強放射治療和常規(guī)放射治療相比能使髂骨，真骨盆骨髓和小腸的照射劑量分別減少27.7、18.7 和21.1 Gy。Mundt 等[16]分析了36 例婦科惡性腫瘤IMRT患者和30例常規(guī)全盆腔放射治療患者的遠期胃腸毒性反應。IMRT治療組與常規(guī)放療組1、2、3 級慢性胃腸道毒性反應發(fā)生的比率各組間比較均有統(tǒng)計學意義。提示IMRT治療不僅能減少急性放射損傷，對減少遠期的放射治療不良反應亦有益處,從而可以改善患者的生存質量。本研究中IMRT組通過 CT定位及放療前MRI檢查能清楚地顯示宮頸病變及與臨近器官的關系、腫瘤侵及范圍,避免了常規(guī)放療中擋鉛后宮旁部分腫瘤漏照的發(fā)生。IMRT組及CRT組的近期療效統(tǒng)計學分析無顯著性差異，1年生存率及2年生存率經(jīng)統(tǒng)計學分析有顯著性差異。可能與傳統(tǒng)放療CRT組中央擋鉛導致部分患者宮旁腫瘤漏照導致未控和復發(fā)降低了1年及2年生存率。本研究中IMRT組腸道急性反應及晚期反應明顯低于CRT組,兩者差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)，與IMRT組明顯減少了所有患者45 Gy小腸照射體積有關；兩組患者膀胱急性反應及晚期反應比較無明顯差異，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)可能與膀胱發(fā)生急性放射反應及晚期放射反應的患者例數(shù)太少有關，同時也與膀胱的一般耐受劑量較偏高,PD5/5為60 Gy，同時CRT組患者中央擋鉛放療膀胱大部分體積也被遮擋有關，本研究中兩組患者Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率差異有計學意義 (P<0.05)，與IMRT放療明顯減少盆腔骨髓受照射體積有關。

本研究中IMRT組相對CRT組提高了局部中晚期宮頸癌患者的1、2年生存率，降低了晚期腸道反應發(fā)生率，同時降低了Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率，IMRT聯(lián)合DDP同步化療值得在局部中晚期宮頸癌患者的治療中推廣。