EGFR-TKIs和培美曲塞序貫聯(lián)合治療與單藥治療EGFR-TKIs后緩慢進(jìn)展晚期肺腺癌的療效比較

湯志謀 童 波 王 凌

肺癌發(fā)病率和死亡率逐年升高，是對(duì)人類生命危害最大的惡性腫瘤,其中25%～30%為肺腺癌。培美曲塞+鉑類是肺腺癌的一線方案。而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性的晚期NSCLC，靶向治療已作為一線選擇。但不久也會(huì)出現(xiàn)耐藥。耐藥后有更新一代靶向藥物出現(xiàn)，但因?yàn)閮r(jià)格昂貴，許多患者會(huì)選擇換化療。耐藥后是馬上換化療還是繼續(xù)使用靶向藥物及靶向藥物是否能聯(lián)合化療，仍有很大爭(zhēng)議。

本文選擇晚期肺腺癌，驅(qū)動(dòng)基因EGFR陽性的患者，給予EGFR-TKIs一線治療，出現(xiàn)病情緩慢進(jìn)展后，再分別接受繼續(xù)單藥EGFR-TKIs、單藥培美曲塞和EGFR-TKIs序貫培美曲塞3種不同的治療方式，對(duì)比在不同治療方式下患者的臨床療效和無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)，期待對(duì)患者實(shí)施更有效的個(gè)體化治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院2014年1月至2016年12月經(jīng)病理學(xué)確診的不能手術(shù)的晚期肺腺癌伴EGFR突變陽性的患者，經(jīng)EGFR-TKIs一線治療后緩慢進(jìn)展，共90例，符合以下條件：①有至少1個(gè)影像學(xué)可測(cè)量的病灶，該病灶未接受過任何局部治療；②年齡≤75歲，ECOG≤1；③預(yù)計(jì)生存期內(nèi)可以接受到二線的治療；④骨髓、心、腎等重要器官功能正常，血常規(guī)及肝腎功能正常，心電圖正常；⑤均簽署知情同意書。緩慢進(jìn)展：患者服用TKIs疾病控制時(shí)間≥6個(gè)月，腫瘤負(fù)荷輕微增加(原腫瘤病變略增大或出現(xiàn)1～2處新病灶)，ECOG評(píng)分PS≤1?；颊吣退幥癟KI使用時(shí)間為6～31個(gè)月，中位時(shí)間為12個(gè)月?；颊呋举Y料見表1。

表1 患者基本資料

1.2 方法

隨機(jī)分為3組，A組，B組和C組，每組30例。A組：EGFR-TKIs口服一線治療，疾病緩慢進(jìn)展后，改培美曲塞單藥化療。B組：EGFR-TKIs口服一線治療，疾病緩慢進(jìn)展后，仍繼續(xù)EGFR-TKIs單藥治療。C組：EGFR-TKIs口服一線治療，疾病緩慢進(jìn)展后，改EGFR-TKIs序貫培美曲塞聯(lián)合治療。

TKIs藥物：吉非替尼 250 mg/次，每天1次，空腹或與食物同服；或厄洛替尼150 mg/次，每天1次，飯前1 h或飯后2 h服用；或?？颂婺?25 mg/次，每天3次，空腹或與食物同服。500 mg/m2，靜脈輸注，第1天，每21天重復(fù)。首次培美曲塞給藥前7天肌肉注射維生素B12一次，每次1 000 μg，以后每3個(gè)周期肌注一次。給藥前5天開始每天口服葉酸400 μg，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天停服。給藥前1天、當(dāng)天和給藥后1日每天口服地塞米松片2次，每次4 mg。

EGFR-TKIs序貫培美曲塞：培美曲塞 500 mg/m2，靜脈輸注，第1天；EGFR-TKIs，d8～20，每21天重復(fù)。參考宋正波等[1]的《化療間期序貫應(yīng)用厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察》中的方案。直至腫瘤進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受。

化療期間常規(guī)使用5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防嘔吐，定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。治療過程中每2個(gè)周期全身復(fù)查1次，進(jìn)行療效評(píng)估，包括體格檢查、血常規(guī)、生化常規(guī)、CT/MRI檢查等。

每接受2個(gè)周期治療后評(píng)價(jià)臨床療效和不良反應(yīng)。根據(jù)1999年RECIST的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)方法評(píng)定療效并記錄。近期療效分為完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進(jìn)展PD?？陀^有效率ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%， 疾病控制率DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。藥物毒性不良反應(yīng)評(píng)定采用WHO抗癌藥物不良反應(yīng)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，處理并記錄。

所有患者在治療前都已經(jīng)接受活檢取得標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，病情進(jìn)展后再取組織標(biāo)本、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本(外周血、胸腔積液)等方法再進(jìn)行EGFR及EGFR T790M等基因檢測(cè)，觀察其變化。

定期隨訪，每月1次至少電話隨訪，直至死亡。記錄患者的無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。失訪者以末次隨訪日計(jì)算。末次隨訪日期2018年1月。無進(jìn)展生存期(PFS)定義為治療開始至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，總生存期(OS)定義為治療開始至任何原因患者死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，三組一般情況比較采用χ2檢驗(yàn)，三組之間的PFS和OS比較采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。三組的客觀有效率、疾病控制率及PFS，OS及不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，P<0.05為有差異。并篩選出有影響的預(yù)后因素。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有患者均得到隨訪和療效評(píng)價(jià)，C組客觀有效率46.67%，疾病控制率86.67%，優(yōu)于A組和B組(χ2=9.579，P=0.008)，A、B組療效無明顯差異(χ2=0.353，P=0.553)，見表2。

表2 三組患者近期療效比較(例，%)

2.2 生存分析

A組患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為4.3個(gè)月，B組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為4.5個(gè)月，C組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為5.2個(gè)月，三組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.671，P=0.097 )，見圖1。

圖1 三組無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)比較

A組患者的中位生存時(shí)間為 8.5個(gè)月，B組的中位生存時(shí)間為8.0個(gè)月，C組的中位生存時(shí)間為9.0個(gè)月。三組患者的生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.687,P=0.261)，見圖2。

圖2 三組生存時(shí)間(OS)比較

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，多為輕中度白細(xì)胞下降，經(jīng)對(duì)癥處理后經(jīng)緩解，兩組均未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡病例，見表2。

3 討論

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs )已經(jīng)成為EGFR基因突變陽性肺腺癌患者一線治療的最佳選擇[2-3]。其通過選擇抑制 ATp與 EGFR-TK 的ATp結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制 EGFR-TK的活性，阻斷 EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)，起到抗腫瘤的作用[4]。大約60%～80%的非小細(xì)胞肺癌存在EGFR的過度表達(dá)和突變。EGFR-TKIs類的小分子靶向抗癌藥主要包括吉非替尼(gefitinib),厄洛替尼(erlotinib)和鹽酸?？颂婺?icotinib hydrochloride)。多個(gè)臨床研究表明，三者的核心化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，對(duì)肺腺癌的治療，三者療效基本一致[5]。

然而EGFR-TKIs藥物的有效維持時(shí)間僅為10～16個(gè)月[6]，多數(shù)患者易出現(xiàn)耐藥進(jìn)展。對(duì)EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的患者，再次活檢找出耐藥原因并有針對(duì)性地選擇耐藥后續(xù)治療的藥物是最為理想的治療方法。耐藥機(jī)制主要有T790M突變、c-Met癌基因的擴(kuò)增、PIK3CA突變等，其中50%是由于T790M突變[7]。耐藥后選擇新一代EGFR-TKI藥物或c-Met基因擴(kuò)增抑制劑是合理選擇之一[8]。但因經(jīng)濟(jì)原因，臨床上解決耐藥的方法，常常停留在如何利用現(xiàn)有的資源進(jìn)行嘗試。既往有關(guān)EGFR-TKIs重復(fù)治療的文獻(xiàn)[3]表明，患者在疾病緩慢或局部進(jìn)展后仍可以從TKIs治療中受益，停止其治療可能導(dǎo)致疾病更快地進(jìn)展或死亡。Yang等[9]將EGFR-TKIs治療失敗的患者根據(jù)其EGFR-TKIs對(duì)疾病控制的持續(xù)時(shí)間及治療進(jìn)展后腫瘤負(fù)荷、患者的臨床癥狀將其分為爆發(fā)式進(jìn)展、緩慢進(jìn)展及局部進(jìn)展，研究結(jié)果表明對(duì)于EGFR-TKIs耐藥模式為緩慢進(jìn)展的人群中繼續(xù)EGFR-TKIs聯(lián)合化療的OS似乎長(zhǎng)于單純化療。

EGFR-TKIs藥物可誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在G0期,然后通過細(xì)胞本身的凋亡而將腫瘤細(xì)胞殺死，而常規(guī)化療藥物主要是對(duì)處于S期的細(xì)胞有殺傷作用。所以，化療藥物后序貫EGFR-TKIs得當(dāng)可能有協(xié)同作用。 FAST-ACT-2研究表明[10]，化療間插厄洛替尼一線治療可顯著延長(zhǎng)EGFR突變晚期肺癌患者PFS和OS。

表2 三組患者的不良反應(yīng)比較(例，%)

培美曲塞為抗代謝類抗癌藥物，其主要通過影響腫瘤細(xì)胞中DNA和RNA合成，使細(xì)胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。其作用于與葉酸合成有關(guān)的多種酶，是1種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑。許多相關(guān)臨床研究已經(jīng)證實(shí)培美曲塞對(duì)肺腺癌療效優(yōu)于其他第三代化療藥物[11]，目前是肺腺癌的一線藥物。

晚期復(fù)發(fā)進(jìn)展的肺腺癌治療目標(biāo)是改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，治療的毒副反應(yīng)要在可耐受范圍。本研究中，對(duì)于一線EGFR-TKIs治療后耐藥緩慢進(jìn)展的患者，二線應(yīng)用EGFR-TKIs序貫培美曲塞，客觀有效率達(dá)到46.67%，疾病控制率86.67%，而單藥培美曲塞的客觀有效率16.67%，疾病控制率73.33%，繼續(xù)EGFR-TKIs治療的客觀有效率13.33%，疾病控制率66.67%，提示序貫聯(lián)合治療比單藥治療可獲得很好的近期療效。但序貫治療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間5.2個(gè)月，中位生存時(shí)間9.0個(gè)月，單藥培美曲塞組中位PFS和中位OS分別是4.3個(gè)月和8.5個(gè)月，繼續(xù)EGFR-TKIs組中位PFS和中位OS分別是4.5個(gè)月和8.0個(gè)月，三組比較未見明顯差異，序貫組未有生存獲益。3種治療方式的不良反應(yīng)大多在Ⅰ～Ⅱ期，患者均能很好耐受?；熕幍奈改c道反應(yīng)及骨髓毒性反應(yīng)較靶向藥明顯，而靶向藥的皮疹也要引起臨床關(guān)注。

有研究顯示[12]，EGFR-TKI耐藥的患者，其EGFR T790M突變率為62%，且90% T790M突變的患者，疾病進(jìn)展多表現(xiàn)為局部進(jìn)展和緩慢進(jìn)展，少數(shù)出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，這類患者繼續(xù)應(yīng)用TKI，中位生存時(shí)間也較無T790M突變的患者要長(zhǎng)，預(yù)后更好。本研究中進(jìn)展后患者均再行EGFR T790M等基因檢測(cè)，和性別、吸煙史等作為多因素分析，原本期望篩選出有影響的預(yù)后因素，但因各樣本數(shù)尚不夠大，或因技術(shù)問題，EGFR T790M檢測(cè)率不高，EGFR T790M陽性與否、EGFR其他靶點(diǎn)陽性與否對(duì)3種治療的影響，未能做出分層分析，未能得出有意義的分析結(jié)果，有待于后續(xù)的更多研究來完善。

綜上所述，本文結(jié)論是，EGER突變肺腺癌患者，TKIs治療后耐藥且緩慢進(jìn)展，繼續(xù)使用TKIs仍可獲益，換培美曲塞化療也是目前治療選擇，兩者無論在近期療效方面還是在生存方面，均未見明顯差異。而換培美曲塞序貫TKIs聯(lián)合治療，疾病控制率高，但是否能進(jìn)一步獲益尚有爭(zhēng)議。治療的選擇要根據(jù)耐藥后EGFR及其他驅(qū)動(dòng)基因的突變情況綜合分析。耐藥后再次做基因檢測(cè)，找出耐藥原因并有針對(duì)性地選擇耐藥后續(xù)治療，如EGFR無突變，換化療治療，EGFR T790M陽性換三代TKI治療，出現(xiàn)其他驅(qū)動(dòng)基因陽性換其它靶向藥物治療、換免疫治療等等，是今后研究的趨勢(shì)。