子宮體、乳腺雙原發(fā)癌的臨床病理特征

王 維 張紫寒 翟 妍 桑翠琴 王淑珍*

(1.北京市房山區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，北京 102488；2.北京協(xié)和醫(yī)院婦科，北京 100005；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100020 )

多原發(fā)癌(multiple primary malignant tumors，MPMT)指同一患者同時(shí)或相繼發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上彼此之間無關(guān)系的癌癥，可發(fā)生于同一器官或同一系統(tǒng)的不同部位，也可發(fā)生在不同器官或不同系統(tǒng)。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位[1]。乳腺癌后原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜癌后原發(fā)性乳腺癌發(fā)生的流行病學(xué)特征及雙向危險(xiǎn)因素已有文獻(xiàn)[2]報(bào)道，但存在諸多不確定性。本研究通過回顧性研究方法對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院近11年間子宮體惡性腫瘤及子宮體、乳腺雙原發(fā)癌患者的臨床及病理特征分析，以期為子宮體、乳腺雙原發(fā)癌的研究及臨床處理提供循證醫(yī)學(xué)的資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2004年1月至2015年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院婦科收治的348例患者，分為子宮體、乳腺雙原發(fā)癌患者為雙癌組(病例組)，單純子宮體惡性腫瘤患者為單癌組(對照組)。多原發(fā)癌診斷依據(jù)1932年由Warren等[3]提出的原發(fā)癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。

雙癌組納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有子宮體惡性腫瘤及乳腺癌病史，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)非轉(zhuǎn)移性腫瘤。②子宮體惡性腫瘤經(jīng)病理確證，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院完成子宮體惡性腫瘤的分期手術(shù)，和/或術(shù)后放射治療聯(lián)合化學(xué)藥物治療(以下簡稱放化療)。乳腺惡性腫瘤經(jīng)病理確證，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院完成乳腺惡性腫瘤的根治術(shù)，術(shù)后接受內(nèi)分泌治療和/或放化治療。③術(shù)后乳腺腫瘤?？漆t(yī)師及婦科腫瘤?？漆t(yī)師定期隨診。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有子宮體惡性腫瘤病史，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)非轉(zhuǎn)移性腫瘤。②子宮體惡性腫瘤經(jīng)病理確診，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院完成子宮體惡性腫瘤的分期手術(shù)，和/或術(shù)后放化療。③術(shù)后婦科腫瘤?？漆t(yī)師定期隨診。

雙癌組與對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮或乳腺轉(zhuǎn)移性腫瘤。②未能接受規(guī)范化治療的患者。③不能接受定期復(fù)查隨訪的患者。

1.2 資料收集

包括人口學(xué)資料、乳腺癌及子宮體惡性腫瘤的臨床特征、臨床及病理分期、病理類型、預(yù)后、絕經(jīng)后激素替代治療及乳腺癌患者內(nèi)分泌治療病史。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 雙癌與單癌患者基本特征比較

雙癌組29例，單癌組319例。兩組子宮體惡性腫瘤的發(fā)病年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕產(chǎn)次、是否絕經(jīng)、絕經(jīng)年齡及高血壓病史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙癌組糖尿病史、腫瘤家族史及其他部位原發(fā)癌(第3原發(fā)癌)均明顯高于單癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 雙癌組與單癌組一般狀況比較Tab.1 Comparison of general condition between double cancer group and single cancer group

2.1.2 兩組子宮體惡性腫瘤的臨床病理特征分析

雙癌組與單癌組比較，子宮體惡性腫瘤肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、手術(shù)病理分期的構(gòu)成比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雙癌組中 Ⅱ 型子宮體惡性腫瘤(P=0.003)及低分化癌(P=0.015)的比率明顯高于單癌組，雙癌組中 Ⅱ 型子宮體惡性腫瘤包括3例腺鱗癌、3例漿液性癌，2例透明細(xì)胞癌，1例癌肉瘤(表2)。

表2 雙癌組與單癌組的病理特征比較Tab.2 Comparison of pathological characteristics between double cancer group and single cancer group n(%)

2.1.3 兩組子宮體惡性腫瘤的生存情況比較

單癌組和雙癌組的5年總生存率(overall survival，OS)分別為85.5%和64.2%。雙癌組隨訪期內(nèi)死亡11例，平均生存時(shí)間(82.11±8.28)個(gè)月(95%CI：65.87～98.35)。單癌組隨訪期內(nèi)死亡64例平均生存時(shí)間(144.98±4.27)個(gè)月(95%CI： 136.59～153.39)月。Kaplan-Meier檢驗(yàn)顯示，兩組子宮體惡性腫瘤的生存分布，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank=6.75，P=0.011)，單癌組的生存情況優(yōu)于雙癌組(圖1)。

圖1 子宮體/乳腺雙原發(fā)癌和單純子宮體惡性腫瘤的總生存曲線Fig.1 Total survival curves of primary uterine corpus cancer/breast cancer and simple uterine malignant tumor

2.2 子宮體/乳腺雙原發(fā)癌的臨床病理特征

2.2.1 雙癌發(fā)病順序、特征比較

29例雙原發(fā)癌中首發(fā)乳腺癌17例，首發(fā)子宮體惡性腫瘤12例。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)6例三重癌 ：骨惡性腫瘤、胃癌、膀胱癌、賁門癌、卵巢癌和十二指腸癌各1例。7例有惡性腫瘤家族史。27例為異時(shí)性多原發(fā)癌，占93.1%，發(fā)病間隔12～334個(gè)月；2例兩癌間隔時(shí)間6個(gè)月內(nèi)，為同時(shí)性多原發(fā)癌。

兩癌確診間隔時(shí)間：乳腺癌確診后再發(fā)生子宮體惡性腫瘤的間隔時(shí)間6～334個(gè)月，中位時(shí)間48個(gè)月，平均間隔時(shí)間(89.94±82.23)個(gè)月。子宮體惡性腫瘤確診后再發(fā)生乳腺癌的間隔時(shí)間6～108個(gè)月，中位時(shí)間24個(gè)月，平均間隔時(shí)間(30.67±25.07)個(gè)月，經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組的間隔時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.23，P=0.028)，乳腺癌確診后再發(fā)子宮體惡性腫瘤的間隔時(shí)間較子宮體惡性腫瘤確診后再發(fā)乳腺癌的間隔時(shí)間明顯延長。兩組發(fā)病間隔時(shí)間的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，子宮體惡性腫瘤患者術(shù)后確診的乳腺癌75%發(fā)生在子宮體惡性腫瘤確診后的2年內(nèi)(表3)。

表3 29例雙原發(fā)癌確診間隔分布Tab.3 Distribution of interval between diagnosis of primary uterine corpus and breast cancers in 29 patients n(%)

兩組雙原發(fā)癌確診子宮體惡性腫瘤時(shí)的年齡、BMI、腫瘤家族史、第3原發(fā)腫瘤比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組子宮體惡性腫瘤的肌層浸潤深度、臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移率、分化程度的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.2 不同首發(fā)雙癌的病理特征

首發(fā)乳腺癌的雙癌患者中子宮內(nèi)膜樣腺癌 15例，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌2例占11.76%，透明細(xì)胞癌和腺鱗癌各1例。首發(fā)子宮體惡性腫瘤的雙癌患者中子宮內(nèi)膜樣腺癌5例，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌7例，占58.33%，分別為透明細(xì)胞癌2例、腺鱗癌1例、子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀囊腺癌3例、癌肉瘤1例。確切概率χ2檢驗(yàn)顯示首發(fā)子宮體惡性腫瘤的雙癌患者中Ⅱ子宮體惡性腫瘤比例明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.882，P=0.014)。

2.2.3 兩組雙原發(fā)癌的生存分析

兩組雙原發(fā)癌確診子宮體惡性腫瘤后的平均生存時(shí)間的分析顯示：兩組子宮體惡性腫瘤確診后的生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但第1原發(fā)癌確診后的平均生存期分析顯示：首發(fā)乳腺癌的雙癌組患者生存期明顯優(yōu)于首發(fā)子宮體惡性腫瘤的雙癌組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雙原發(fā)癌第2癌發(fā)生后的生存比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，(表4)。

表4 兩組雙原發(fā)癌的生存分析Tab.4 Survival analysis of the two double primary cancers groups

3 討論

多篇文獻(xiàn)[4-6]報(bào)道，生殖道MPMT占生殖道惡性腫瘤的3%～6%，本研究略高，為8.33%(29/348)，可能與本研究隨訪時(shí)間長及失訪率低有關(guān)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院乳腺癌及子宮體惡性腫瘤都有嚴(yán)格的隨訪方案，本研究組中3例乳腺癌術(shù)后子宮體惡性腫瘤在乳腺癌術(shù)后婦科隨訪過程中診斷的。乳腺癌患者罹患子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜癌患者罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)均增高[7-8]，可能與多種因素有關(guān)。其一是由乳腺癌患者的遺傳因素決定的，乳腺癌致病基因BRCA陽性患者罹患卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[9-11]。其二是乳腺癌術(shù)后選擇三苯氧胺(tamoxifen, TAM)內(nèi)分泌治療，TAM作用于子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出的雌激素樣作用，長期服用可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變及子宮內(nèi)膜漿乳癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[12-13]。絕經(jīng)后激素替代治療與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)性觀點(diǎn)不一，以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究[14]顯示，絕經(jīng)后激素替代治療率降低伴隨子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率的降低，認(rèn)為兩者存在相關(guān)性。另外肥胖等各種原因引起的雌激素水平異常是乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌共同的病因，因此乳腺癌患者生殖系統(tǒng)的監(jiān)測及子宮內(nèi)膜癌患者乳腺的監(jiān)測尤為重要。

文獻(xiàn)[15-16]顯示乳腺癌術(shù)后的子宮體惡性腫瘤更多見于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌。本研究顯示與單原發(fā)子宮體惡性腫瘤相比，雙原發(fā)癌中Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的構(gòu)成比顯著增高。分層分析顯示，子宮體惡性腫瘤先發(fā)病組中Ⅱ型子宮體惡性腫瘤的構(gòu)成比(7/12)顯著高于乳腺癌先發(fā)病組(2/17)，乳腺癌術(shù)后Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的構(gòu)成比與子宮體單原發(fā)惡性腫瘤組相近(11.8%vs14.4%)，換言之，Ⅱ型子宮體惡性腫瘤的患者更易發(fā)生乳腺癌，與文獻(xiàn)[17]報(bào)道不符，可能同Ⅱ型子宮體惡性腫瘤的發(fā)生中突變基因?qū)е氯橄俳M織癌變的發(fā)生，與Ⅱ型子宮體惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)的P53，P16，IMP3等基因的突變在乳腺癌的發(fā)生中的作用也不可小視[17-19]。

乳腺、子宮體雙原發(fā)癌的臨床特征顯示：乳腺癌術(shù)后發(fā)生子宮體惡性腫瘤的間隔時(shí)間個(gè)體差異很大，這組患者預(yù)后相對較好，因此乳腺癌術(shù)后生殖系統(tǒng)需要長期監(jiān)測。而子宮體惡性腫瘤后發(fā)生乳腺癌多集中在術(shù)后2年內(nèi)，預(yù)后相對差，對子宮體惡性腫瘤，尤其是Ⅱ型子宮體惡性腫瘤患者術(shù)后2年內(nèi)乳腺的監(jiān)測至關(guān)重要。

本研究為回顧性、單中心隊(duì)列研究，隨訪期長，資料可靠，但雙癌組病例數(shù)有限，后期入組患者隨訪時(shí)間不足5年，結(jié)論存在一定的偏倚，今后仍需繼續(xù)對研究人群隨訪，有望得到不同時(shí)間段的雙癌發(fā)生率，進(jìn)一步揭示子宮體/乳腺雙原發(fā)癌的規(guī)律性。