脾多肽注射液聯(lián)合術(shù)后化療對三陰性乳腺癌患者臨床療效的研究

白向東 郝雅婷 張欣雪 賀 強

(1.山西省腫瘤醫(yī)院乳腺三科，太原 030013；2.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院普外科，北京100020)

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是一種雌激素受體(estrogen receptor，ER)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)均呈陰性的高度異質(zhì)性的乳腺癌[1]，其占乳腺癌的15%左右，與其他分子亞型的乳腺癌(LuminaA型、LuminaB型、her-2型)相比，各種內(nèi)分泌治療或者激素阻斷療法(如他莫昔芬或芳香酶抑制劑)及her-2靶向治療的效果均不理想[2]。迄今為止國內(nèi)外還沒有針對其有效的分子靶向治療藥物可供使用。目前臨床上采用的治療方法多為有很多局限性的細胞毒性療法[3]。而大量的臨床研究數(shù)據(jù)[3-6]表明，細胞毒性療法會對患者免疫功能產(chǎn)生嚴重影響。因此如何減輕細胞毒性療法對免疫功能的影響，成為如今研究的熱點。脾多肽(lienal polypeptide injection，LPI)是一種具有天然活性的小分子多肽，提取自動物脾臟，能有效抑制腫瘤的生長，調(diào)節(jié)機體免疫功能。在臨床中，一般在化學藥物治療(以下簡稱化療)的基礎(chǔ)上加入脾多肽注射液來治療三陰性乳腺癌患者，從而觀察患者的免疫功能及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年12月期間在山西省腫瘤醫(yī)院經(jīng)過病理診斷確診為三陰性乳腺癌的患者(即ER陰性、PR陰性、HER2陰性)，所有患者均于2014年1月至2017年12月期間接受過乳腺癌改良根治術(shù)或乳腺癌保乳根治術(shù)，且術(shù)后根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌指南給予輔助化療。本研究納入三陰性乳腺癌的患者80例。納入標準: 病理確診的ER陰性、PR陰性、HER2陰性的原發(fā)性乳腺癌(2010年前激素受體陰性判斷標準為 ER和 PR染色<10%，2010年后根據(jù)美國病理學會指南調(diào)整為ER和PR 染色<1%；HER-2 陰性定義為免疫組化結(jié)果為 0、1+或熒光原位雜交結(jié)果未擴增)。排除標準:①非三陰性乳腺癌;②Ⅳ期三陰性乳腺癌；③患者未接受手術(shù)或患者接受手術(shù)，術(shù)后未進行化療;④合并其他重要臟器疾病的惡性腫瘤者;⑤患者在治療前后使用其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療。此項研究得到山西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會準可(倫理批準文號：201415)，全部研究對象均簽署知情同意書。

1.2 分組及治療方法

將收集到的80例患者，按照數(shù)字表法隨機分為對照組(n=40)和試驗組(n=40)。對照組患者采用術(shù)后常規(guī)的化療方案；試驗組患者在常規(guī)化療方案的基礎(chǔ)上應(yīng)用脾多肽注射液(吉林豐生制藥有限公司，2 mL/支)，用法：6 mL脾多肽注射液加入250 mL的 0.9%的(質(zhì)量分數(shù))氯化鈉注射液中靜脈點滴，于手術(shù)后的第1天及化療第1天開始，每日1次， 14 d為一個治療周期，至少使用4個周期。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者術(shù)后化療后的Karnofsky評分(又稱KPS評分)和上肢淋巴水腫發(fā)生情況，抽取外周靜脈血，借助流式細胞儀對T細胞亞群占比以及NK細胞占比進行測定。對每例患者生存與進展狀況進行觀察。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

兩組患者的一般資料(年齡、TNM分期、病理類型、是否構(gòu)成神經(jīng)侵犯)相比，差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，即兩組患者的一般資料，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者臨床病理特征比較Tab.1 Comparison of clinicopathological characteristics between the two group

2.2 兩組患者治療前后KPS評分對比

兩組患者在治療前KPS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，試驗組的KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)，試驗組治療前后(P<0.001)和對照組治療前后(P=0.049)的差異均具有統(tǒng)計學意義，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后KPS評分對比Tab.2 Comparison of KPS scores between the two groups before and after treatment

治療后，試驗組KPS評分明顯高于對照組，此外，試驗組中KPS評分下降的患者與對照組相比明顯較少，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=17.817，P<0.001)，詳見表3。

表3 兩組患者治療后KPS評分變化Tab.3 Changes in KPS scores of patients in the two groups after treatment

2.3 兩組患者發(fā)生上肢淋巴水腫情況的比較

治療后，對照組中有3例患者出現(xiàn)上肢淋巴水腫，發(fā)生率為7.5%；試驗組中有2例患者出現(xiàn)上肢淋巴水腫，發(fā)生率5%，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組患者上肢淋巴水腫發(fā)生率比較Tab.4 Comparison of incidence of upper limb lymphedema between the two group

2.4 兩組患者治療后免疫指標比較

在4項免疫指標(Treg、CD4+、CD8+與NK)上，兩組研究對象差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相較于對照組，試驗組該4項免疫指標都出現(xiàn)了程度不等的改善表現(xiàn)，詳見表5。

表5 兩組患者外周T淋巴細胞亞群及NK細胞的比較Tab.5 Comparison of peripheral T lymphocyte subsets and NK cells between the two group

2.5 兩組患者生存及進展情況分析

治療后，試驗組3年內(nèi)沒有發(fā)生患者死亡；對照組3年內(nèi)有1例患者發(fā)生死亡，發(fā)生率為2.5%，死亡發(fā)生在治療后第18個月。試驗組在第20個月有1例患者出現(xiàn)了疾病進展；而對照組在6、13、16、17、18、35個月各有1例患者出現(xiàn)了進展，整體無進展生存期(progression free survival，PFS)為34.41個月。試驗組患者的PFS為35.6個月，高于對照組(33.2個月)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.945，P=0.047)(圖1)。

圖1 兩組患者的PFS生存曲線Fig.1 PFS survival curve of patients

3 討論

三陰性乳腺癌是所有乳腺癌類型中預后最差的一種，此類型乳腺癌具有侵襲性強、轉(zhuǎn)移性高等特點?；熓侨幮匀橄侔┬g(shù)后患者最常見的治療方式，但化療藥物所引起的全身不良反應(yīng)，如血液毒性、胃腸道反應(yīng)及免疫功能的破壞等方面，不僅影響患者的身體狀況、免疫功能，而且還會降低患者后期治療的依從性，影響療效[4]。因此如何減輕化療對患者各功能狀態(tài)的影響成為研究的熱點。脾多肽注射液為一類無菌水溶液，其內(nèi)含提取自動物脾臟的小分子活性多肽、總糖、核酸與游離氨基酸成分，在腫瘤領(lǐng)域具有雙向免疫調(diào)節(jié)的作用[5-9]。本研究顯示，在化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用脾多肽，可使TNBC患者化療后機體機能得到顯著增強，可大幅提升患者的化療過程中的KPS評分，同時可使機體免疫機能顯著增強，提高T細胞亞群內(nèi)CD4+、CD8+、Treg細胞百分率及NK細胞活性。輔助應(yīng)用脾多肽，同時可提高TNBC患者PFS，對TNBC不良進展的發(fā)生起到有效預防作用。此外，目前有研究[10]顯示，乳腺癌的術(shù)后放化療是乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫重要的相關(guān)危險因素。上肢淋巴水腫的病理機制主要是淋巴管遭到破壞，淋巴循環(huán)受阻，細胞外液在組織間隙滯留造成水腫[11-12]。而免疫療法的使用有助于恢復淋巴系統(tǒng)功能，并可以增強白細胞吞噬能力及機體免疫功能，減輕上肢淋巴水腫的發(fā)生率[13-15]。但是，本臨床研究顯示，在加用免疫治療后，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義。

本研究是一項隨機前瞻性研究，較小的樣本量以及單中心可能帶來選擇偏倚。盡管如此，經(jīng)本次研究顯示，在治療三陰性乳腺癌方面，化療的同時輔助進行脾多肽治療具備合理性，然而此研究結(jié)論依然需得到更大樣本量研究對象的證實。

綜上所述，對于接受手術(shù)的三陰性乳腺癌患者來講，使用脾多肽注射液聯(lián)合術(shù)后化療法，能增強免疫應(yīng)答，全面糾正免疫紊亂，促進患者生活質(zhì)量改善與提高，在臨床治療領(lǐng)域具備進一步推廣價值。