兒童頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤臨床研究

段 超 王生才 金 眉 張大偉 趙 文 王希思 趙 倩 邰 雋 張 杰 何樂建 張建國(guó) 倪 鑫 馬曉莉*

(1. 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心 兒科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045； 2. 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100045； 3. 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院病理科，北京 100045；4. 北京大學(xué)口腔醫(yī)院頜面外科，北京 100081)

非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤(non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS)是一組罕見的惡性腫瘤，起源于間葉組織，美國(guó)癌癥檢測(cè)網(wǎng)評(píng)估，20歲以下青少年軟組織肉瘤每年發(fā)病率為11.0人/100萬(wàn)[1]，我國(guó)暫無(wú)統(tǒng)計(jì)資料。原發(fā)部位以四肢較多見，軀干及頭頸部少見，多常見于青春期及青年。雖然嬰兒期也可見NRSTS，但是在組織學(xué)上有其特殊的類型，如嬰兒型纖維肉瘤等。頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腫瘤位置通常毗鄰重要器官，診療措施及原則較原發(fā)于其他部位的軟組織肉瘤不同。兒童頭頸部NRSTS約占兒童NRSTS的7%～18%[2]，對(duì)此類疾病缺少系統(tǒng)的研究。

對(duì)成人的研究[2-5]顯示，發(fā)生在頭頸部的NRSTS局部復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較發(fā)生于四肢的腫瘤差。但兒童NRSTS與成人相比，在組織病理類型及臨床表現(xiàn)方面存在不同，但是目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)此方面的報(bào)道。我國(guó)目前對(duì)于非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的診治，包括病理分級(jí)、臨床分期分組并無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范，缺少大宗病例臨床研究。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院?jiǎn)沃行念^頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的臨床特點(diǎn)及治療情況，提高對(duì)這一少見腫瘤的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步規(guī)范非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的診治提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用病例觀察的研究方法。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：2018-K-106，所有入組患兒家長(zhǎng)在治療開始之前均簽署知情同意書。所有入組患兒年齡均<18周歲。入組時(shí)間為2012年10月至2018年2月。

1)入組標(biāo)準(zhǔn)：新診斷的，未經(jīng)過放射治療(以下簡(jiǎn)稱放療)、化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)的患兒；經(jīng)病理診斷證實(shí)屬于非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤；所有患兒在治療前均經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，以及北京大學(xué)第三醫(yī)院兩家三級(jí)甲等醫(yī)院病理會(huì)診；依據(jù)不同的病理類型針對(duì)性行相應(yīng)的融合基因檢測(cè)。

2)剔除標(biāo)準(zhǔn)：曾于外院接受過放化療的患兒；治療不足2個(gè)療程非疾病進(jìn)展放棄治療者；病理診斷不明確者。

3)治療前評(píng)估檢查：入組患兒治療前需行完善的影像學(xué)檢查評(píng)估原發(fā)瘤灶及常見轉(zhuǎn)移部位，包括：原發(fā)瘤灶部位的增強(qiáng)磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)或增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)，胸部CT，頭顱MRI，正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography, PET)/CT及骨掃描。病理為高度惡性患兒需行骨髓常規(guī)除外骨髓侵犯；瘤灶位于腦膜旁區(qū)或者脊柱旁區(qū)者，進(jìn)行腦脊液檢查。治療期臟器評(píng)估：包括血、尿、便常規(guī)，血生化、心電圖及心臟彩超、聽力檢查(應(yīng)用鉑類前)等。

4)患兒的臨床特征，包括：性別、診斷年齡、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、治療措施及隨診等資料的收集均來自患兒的病例資料及影像學(xué)檢查結(jié)果。腫瘤特征的評(píng)估包括原發(fā)部位、腫瘤直徑(≤5 cm，>5 cm)、病理亞型、組織病理級(jí)別、局部侵犯、淋巴結(jié)侵犯以及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方案

患兒均采用多學(xué)科聯(lián)合診治模式，包括手術(shù)、化療及局部放療?？梢允中g(shù)切除者，可先行手術(shù)治療；不能手術(shù)切除者，先行化療，之后再酌情手術(shù)切除或放療。化療方案依據(jù)不同病理類型，滑膜肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤及伴有CIC-DUX4易位不能分類的小細(xì)胞肉瘤均采用長(zhǎng)春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺(Vincristine+Doxorubicin+Cyclophosphamide, VDC)/異環(huán)磷酰胺+依托泊苷(Ifosfamide+Etoposide, IE)方案交替，嬰兒型纖維肉瘤采用長(zhǎng)春新堿+防線菌素D+環(huán)磷酰胺(Vincristine+Actinomycin D+Cyclophosphamide, VAC)/IE方案，孤立型纖維肉瘤采用VAC/異環(huán)磷+阿霉素(Ifosfamide+Doxorubicin, ID)，惡性橫紋肌樣瘤參照美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group, COG)高度惡性腎臟腫瘤UH-1方案進(jìn)行，即長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素(Vincristine+Cyclophosphamide3+Doxorubicin, VDCPM3)/環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷(Cyclophosphamide5+Carboplatin+Etoposide, CPM5+CE)方案交替。局部放射治療方式的選擇包括外放療及125I粒子植入治療。

1.3 隨診管理

所有患兒治療期間每2個(gè)療程后行原發(fā)瘤灶部位的評(píng)估，每4個(gè)療程需加做常見轉(zhuǎn)移部位的評(píng)估?；純褐委熃Y(jié)束后每3～6個(gè)月于本院腫瘤內(nèi)科專業(yè)門診隨診，評(píng)估原發(fā)瘤灶、胸部CT及頭顱MRI等檢查。如發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，記錄發(fā)生的時(shí)間及部位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)描述。采用Kaplan Meier方法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本中心收治頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤患兒11例，年齡1.1～12歲，中位年齡5.6歲，其中男性7例，女性4例；病理類型包括：惡性橫紋肌樣瘤3例，滑膜肉瘤2例，嬰兒型纖維肉瘤2例，孤立型纖維肉瘤1例，惡性神經(jīng)鞘瘤1例；伴有CIC-DUX4易位的小圓細(xì)胞肉瘤1例，未分類的小圓細(xì)胞肉瘤1例。2例嬰兒型纖維肉瘤患兒行ETV6-NTRK3融合基因檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。2例滑膜肉瘤患兒SYT-SSX融合基因均為陽(yáng)性。原發(fā)部位：頸部4例，頭皮及面部軟組織3例，口腔、上顎、口咽3例，顳下窩1例；腫瘤直徑≥5 cm為6例，<5 cm為5例；6例患兒無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者3例，余8例患兒不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中2例患兒為肺轉(zhuǎn)移，1例患兒為骨、骨髓、胰腺及多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。詳見表1。

表1 11例頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤患兒臨床特征Tab.1 Clinical features of 11 children with head and neck non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma

2.2 治療情況及近期療效

5例患兒行手術(shù)治療，6例患兒僅行活檢。全部患兒均接受化療。3例患兒行外放療，4例患兒未放療，4例患兒行125I粒子植入治療。隨診時(shí)間10～78個(gè)月，中位隨診時(shí)間19個(gè)月。8例患兒達(dá)到完全緩解，1例患兒因疾病進(jìn)展死亡，2例患兒帶瘤生存，其中1例為部分緩 解，另1例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移正在治療中，詳見表2。

2.3 進(jìn)展及復(fù)發(fā)情況分析

生存分析結(jié)果顯示：本組患兒預(yù)計(jì)平均生存時(shí)間為(64.7±6.9)個(gè)月(95%CI：51.1～78.2)。1年總生存率及無(wú)事件生存率均為(88.9±10.5)%。治療過程中進(jìn)展2例，其中1例患兒初診時(shí)活檢病理提示為嬰兒型纖維肉瘤，給予化療3個(gè)療程后腫瘤進(jìn)展，行手術(shù)切除后，病理診斷為滑膜肉瘤，更改化療方案為VDC/IE方案交替，目前隨診14個(gè)月，出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，已經(jīng)行肺轉(zhuǎn)移瘤灶切除術(shù)，仍在治療中。另1例為頸部惡性橫紋肌樣瘤患兒，治療中局部進(jìn)展，予125I粒子植入治療后達(dá)到局部控制，目前隨診72個(gè)月，為完全緩解狀態(tài)。死亡患兒1例，為惡性橫紋肌樣瘤，初診時(shí)即存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，予化療6個(gè)月，肺部轉(zhuǎn)移瘤灶進(jìn)展死亡。詳見表3。

表2 11例頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤患兒治療情況及預(yù)后Tab.2 Treatment and response of 11 children with head and neck non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma

2.4 治療相關(guān)不良反應(yīng)

本組患兒未見嚴(yán)重骨髓抑制伴致死性感染發(fā)生，未見Ⅲ～Ⅳ級(jí)臟器功能損害。放療或125I粒子植入后未見嚴(yán)重皮膚黏膜毒性反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

兒童及青少年頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤是一組罕見的腫瘤，國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于本病的大樣本的回顧性研究。本研究是對(duì)本中心近5年來收治的頭頸部NRSTS患兒的回顧性總結(jié)。本單中心研究顯示，頭頸部的軟組織肉瘤，病理類型多樣，包括滑膜肉瘤、惡性橫紋肌樣瘤、纖維肉瘤及罕見的CIC-DUX4易位小圓細(xì)胞肉瘤，部位分布于頭面部軟組織、口腔、腦膜旁區(qū)及頸部。腫瘤直徑>5 cm的占55%，局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率為45%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生比例為36%。全身化療聯(lián)合手術(shù)及放療是有效的治療手段，通過多學(xué)科綜合治療，9例(91%)患兒均達(dá)到了完全緩解或部分緩解，近期治療效果較理想。

非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的組織亞型有50多種，異質(zhì)性強(qiáng)，其臨床表現(xiàn)及治療效果差異較大。據(jù)報(bào)道[6-12]兒童NRSTS約占兒童軟組織肉瘤的一半，病理類型主要為：滑膜肉瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤和纖維肉瘤。NRSTS的危險(xiǎn)度分組參照美國(guó)COG指南推薦標(biāo)準(zhǔn)，所有低級(jí)別肉瘤或直徑小于等于5 cm的高級(jí)別肉瘤屬于低危組；直徑>5 cm的高級(jí)別肉瘤或有肉眼殘留者為中危組；確診時(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為高危組[13-15]。腫瘤組織學(xué)等級(jí)較高、侵襲性強(qiáng)，腫瘤直徑>5 cm，及手術(shù)不能完整切除是影響NRSTS預(yù)后的主要因素。

表3 11例頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤患兒治療情況Tab.3 Treatment modality of 11 children with head and neck non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma

來自美國(guó)圣吉德兒童醫(yī)院對(duì)于NRSTS 的回顧性研究[2]顯示，頭頸部NRSTS局部控制率及總體生存率較發(fā)生于除內(nèi)臟部位的其他部位的NRSTS低。在成人患者，頭頸部NRSTS約占軟組織腫瘤的10%，治療為包括手術(shù)、化療及放療在內(nèi)的綜合治療。與兒童的研究結(jié)果相似之處為，疾病控制率在僅手術(shù)組，手術(shù)聯(lián)合放療組是一致的。此外，盡管多種化療藥物應(yīng)用于成人包括頭頸部在內(nèi)的高危軟組織肉瘤，化療的效果有限，圣吉德兒童醫(yī)院的研究[2]顯示，輔助化療對(duì)于生存率的影響是有限的。盡管如此，本研究結(jié)果顯示，化療仍是重要的全身治療手段，本組患兒中4例高度惡性軟組織肉瘤，包括2例惡性橫紋肌樣瘤，1例CIC-DUX4易位小圓細(xì)胞惡性腫瘤及1例惡性外周神經(jīng)鞘瘤通過化療聯(lián)合外放療或125I粒子植入治療達(dá)緩解。

惡性橫紋肌樣瘤為高度惡性、進(jìn)展迅速的腫瘤，多數(shù)患兒在診斷后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生死亡。美國(guó)腎母細(xì)胞瘤協(xié)作組統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)[16]顯示，惡性橫紋肌樣瘤總的生存率僅為23.2%。顱外及腎外惡性橫紋肌樣瘤更為罕見。本組患兒中包括惡性橫紋肌樣瘤患兒3例，其中2例患兒經(jīng)過化療聯(lián)合125I粒子植入治療得到了長(zhǎng)期緩解，1例患兒因早期存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療效果不佳。

外科手術(shù)是重要的治療手段，目前手術(shù)方式的改進(jìn)已經(jīng)在最大程度上體現(xiàn)了功能的保留。肺轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除目前也普遍應(yīng)用到非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的綜合治療中。有報(bào)道肺轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)過手術(shù)切除，中位生存期可以增加2～125個(gè)月[17]。本研究中，1例滑膜肉瘤患兒，前期經(jīng)過化療、手術(shù)及局部放療，治療1年后出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，已行肺轉(zhuǎn)移瘤灶切除，目前仍在鞏固治療中。放療是重要的局部控制手段，一項(xiàng)研究[18]顯示，Ⅱ期患兒術(shù)后予以輔助放療5年局部控制率82%，較未放療組的43%有明顯提高。

分子生物學(xué)技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于軟組織肉瘤輔助診斷及分型中[19]。國(guó)內(nèi)外的數(shù)據(jù)[1,10]顯示，兒童最常見的病理類型為滑膜肉瘤(synovial sarcoma, SS)，約占到非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤的30%～35%。滑膜肉瘤存在t(x; 18)(p11,q11)基因的融合，導(dǎo)致SYT-SSX基因的融合，該融合基因的檢測(cè)已經(jīng)被認(rèn)為是滑膜肉瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。本研究中2例滑膜肉瘤患兒均存在SYT-SSX基因的融合。嬰兒型纖維肉瘤(infantile fibrosarcoma, IF)是發(fā)生在5歲以內(nèi)嬰幼兒的纖維肉瘤，預(yù)后較好，研究[21]顯示，嬰兒型纖維肉瘤有染色體11、20、17和8的增加。具有診斷意義的染色體異位為t(12;15)(p13;q25)，導(dǎo)致ETV6-NTRK3融合基因[21]。

目前仍有一些小圓細(xì)胞軟組織肉瘤不能分類，t(4;19)(q35;q13.1)易位，導(dǎo)致染色體19q13.2上的CIC和染色體4q35.2上的DUX4融合。最新的研究[22]已經(jīng)表明CIC-DUX4易位腫瘤是一種新的罕見的易位相關(guān)的軟組織肉瘤，具有特異的組織病理學(xué)特征，該腫瘤為高度侵襲性，發(fā)展迅速，國(guó)外研究[22]報(bào)道最長(zhǎng)生存時(shí)間不超過16.8個(gè)月。本研究中1例患兒經(jīng)活檢確診為CIC-DUX4易位小圓細(xì)胞惡性腫瘤，該患兒對(duì)化療十分敏感，經(jīng)過化療后腫瘤明顯縮小，后予放療局部控制，目前隨診19個(gè)月，為緩解狀態(tài)。

總之，兒童頭頸部非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤是一類罕見的、異質(zhì)性較強(qiáng)的惡性腫瘤，需要包括手術(shù)、化療及放療在內(nèi)的綜合治療；預(yù)后與病理類型、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。由于頭頸部特殊解剖結(jié)構(gòu)的限制，部分患兒通過化療聯(lián)合外放療或125I粒子植入治療，可達(dá)到長(zhǎng)期緩解。隨著腫瘤免疫及分子靶向治療研究的進(jìn)展，近年來的臨床試驗(yàn)，在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上加入靶向藥物，取得了一定的治療效果。如西羅莫司和依維莫司對(duì)于血管周圍上皮樣細(xì)胞腫瘤和復(fù)發(fā)的淋巴管肌瘤或血管肌脂瘤的治療獲得令人滿意的療效?？诉蛱婺釋?duì)于ALK基因異位的炎性成肌纖維細(xì)胞腫瘤有很好的療效，貝伐單抗單藥或與替莫唑胺聯(lián)合方案在晚期或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的類上皮血管外皮細(xì)胞瘤和孤立纖維腫瘤耐受良好且有一定的療效。伊馬替尼已被批準(zhǔn)治療胃腸道間質(zhì)瘤等。靶向藥物的應(yīng)用有望進(jìn)一步提高兒童及青少年軟組織肉瘤的治療效果。