子宮內(nèi)膜取樣器用于子宮內(nèi)膜組織學診斷的可行性研究

蔣 英 翟 妍 王秋石 時 曉 王淑珍

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100020)

子宮內(nèi)膜病變嚴重威脅女性健康，絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期女性高發(fā)。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢組織學診斷，是當前診斷子宮內(nèi)膜病變的金標準。如何便捷地獲得子宮內(nèi)膜組織，很多研究者[1-3]做了有益的探索。Madari等[4]用子宮內(nèi)膜細胞刷行子宮內(nèi)膜細胞學檢查，這為子宮內(nèi)膜取樣器的研究提供了有益的提示。隨著多種子宮內(nèi)膜取樣器問世和不斷改進，新型子宮內(nèi)膜取樣器作為子宮內(nèi)膜活檢器械，在獲取內(nèi)膜組織過程中無須擴宮、子宮內(nèi)膜損害輕微、無明顯痛苦，已經(jīng)成為歐美等國家門診進行子宮內(nèi)膜活檢的常規(guī)器械[1-5]。由于其價格較昂貴，未能在國內(nèi)廣泛使用。本研究采用前瞻性自身對照的方法觀察子宮內(nèi)膜取樣器獲取內(nèi)膜組織的量及制片質(zhì)量，評價其對診斷子宮內(nèi)膜病變可靠性、可信性，為其臨床應用提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取 2013年12月至2014年5月在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院婦科病房可疑子宮內(nèi)膜病變患者182例，患者年齡25～88歲，平均年齡(49.44±11.38)歲。其中絕經(jīng)前患者113例，年齡25～53歲，平均年齡(42.61±6.88)歲。絕經(jīng)后患者69 例，年齡49～88歲，平均年齡(60.62±7.90)歲。診斷性刮宮指征包括異常子宮出血、絕經(jīng)后子宮出血、超聲提示子宮內(nèi)膜增厚、宮腔占位、子宮內(nèi)膜息肉。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽倫理委員會審查通過。

1.1.1 納入標準

①自然絕經(jīng)后女性：絕經(jīng)后陰道出血和(或)經(jīng)陰道超聲檢查診斷子宮內(nèi)膜增厚(厚度≥5 mm)或?qū)m腔占位患者。②育齡期女性：異常子宮出血和(或)經(jīng)陰道超聲檢查診斷子宮內(nèi)膜息肉、宮腔占位、子宮內(nèi)膜增厚患者。③激素藥物絕經(jīng)或假絕經(jīng)女性1年以上，超聲提示子宮內(nèi)膜增厚者，如乳腺癌術(shù)后口服三苯氧胺(tamoxifen，TAM)。④既往診斷性刮宮病理確診為子宮內(nèi)膜增生，行口服藥物保守治療隨訪者。⑤宮頸脫落細胞學提示腺細胞異型，排除宮頸病變者。

1.1.2 排除標準

①存在凝血功能異?；颊?。②已確診生殖道惡性腫瘤者。③妊娠者。④有嚴重內(nèi)外科合并癥者。⑤急性生殖道感染者。⑥不同意納入本研究者。

1.1.3 研究設計

依據(jù)納入標準和排除標準，最終納入研究的患者均于非麻醉狀態(tài)下用子宮內(nèi)膜取樣器抽取子宮內(nèi)膜，記錄患者的自覺癥狀、疼痛評分。再于麻醉后繼續(xù)行宮腔鏡下診斷性刮宮術(shù)，取樣器和診斷性刮宮獲取的子宮內(nèi)膜標本分別行病理組織學檢查。以宮腔鏡下診斷性刮宮病理診斷為標準，評價子宮內(nèi)膜取樣器，獲取子宮內(nèi)膜組織的量、制片質(zhì)量，評價其用于病理診斷取材的可靠性、可信性，以及與診斷性刮宮病理診斷的一致性。分為取樣器組和診斷性刮宮組進行自身比對。

1.2 儀器與采樣器

采用日立公司生產(chǎn)的HITACHI 二郎神5 彩色超聲儀(日立)，頻率 7.5 MHs陰道探頭(日立)經(jīng)陰道測量子宮體積，形態(tài)、肌層及子宮腔及子宮內(nèi)膜情況，長軸矢狀切面測量雙層子宮內(nèi)膜的最大厚徑、宮腔血流分布阻力指數(shù)宮腔血流分布阻力指數(shù)(resistance index，RI)。日本Olympus公司生產(chǎn)的直徑4.5 cm的硬管型宮腔鏡。

Endocell子宮內(nèi)膜采樣器(美國華萊士)由外套管和內(nèi)樹脂活塞2部分組成。外套管直徑3 mm，透明聚丙烯套管，有刻度、具有一定柔韌性，頭端一2.1 mm的側(cè)孔。內(nèi)套管即一個可以滑動的樹脂活塞，推拉方便，管腔容量1 mL。內(nèi)套管完全抽回后宮腔內(nèi)形成負壓，外拉吸引取樣(圖1)。

圖1 Endocell子宮內(nèi)膜采樣器Fig.1 Endocell endometrial sampler

1.3 手術(shù)步驟

常規(guī)外陰陰道消毒，內(nèi)診確定子宮位置、體積、質(zhì)地，陰道窺器暴露宮頸外口，探針明確子宮腔深度后置 Endocell 取樣器緩慢置入宮腔，近宮底，固定，緩慢完全抽回取樣器內(nèi)套管活塞，形成負壓；緩慢將取樣器在宮腔底部、雙側(cè)宮角與宮頸內(nèi)口間來回抽拉、旋轉(zhuǎn)，獲得整個宮腔的組織物標本并退出取樣器。記錄癥狀、疼痛評分后給予靜脈麻醉，行診斷性刮宮即在宮腔鏡直視下子宮內(nèi)膜刮宮術(shù)。取樣器及診斷性刮宮獲取的子宮內(nèi)膜標本均按常規(guī)固定、制作蠟塊、切片，由病理醫(yī)生在雙盲的情況下，按照常規(guī)組織學診斷標準分別對兩份活檢組織材料病理學診斷。記錄術(shù)中情況，包括取樣器后宮腔鏡檢查的可行性、宮腔出血情況。采用目前疼痛數(shù)字評分法(Numerical Rating Pain Scale，NRS)進行疼痛評分，疼痛評分記錄為1～6分。

1.4 病理學評估指標與標本質(zhì)量評估

1.4.1 病理學評估指標

以診斷性刮宮(diagnostic curettage，D&C)組織學診斷[6]為標準，對正常內(nèi)膜病例，明確其為增生期、分泌期及分泌狀況。子宮內(nèi)膜增生要標記單純性子宮內(nèi)膜增生伴或不伴非典型增生、復雜性子宮內(nèi)膜增生伴或不伴非典型增生。子宮內(nèi)膜癌病例要求明確組織類型和分化程度[7]。

1.4.2 病理標本滿意度

根據(jù)標本取材量、組織形態(tài)、對病理診斷有無影響等，將標本劃分為“滿意、一般、差”3個等級。滿意指子宮內(nèi)膜組織量足夠組織學診斷需要且組織學形態(tài)保存良好，能夠?qū)ο袤w和間質(zhì)的比例進行評估。一般是指子宮內(nèi)膜組織量少或組織學形態(tài)保持稍差，但尚能做出組織學診斷。差是指子宮內(nèi)膜組織量少、呈碎片狀，組織正常形態(tài)喪失，不能做出組織學診斷。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜取樣器取材可靠性評價

2.1.1 取樣器獲取子宮內(nèi)膜組織評價

182例患者中先用子宮內(nèi)膜取樣器取材，之后在宮腔鏡下用刮匙診斷性刮宮取材，均順利取出子宮內(nèi)膜組織152例，均未能取到子宮內(nèi)膜組織16例，僅用一種器械獲取到子宮內(nèi)膜組織者，取樣器組8例，診斷性刮宮組6例，共14例。取樣器和診斷性刮宮成功率分別是87.91%(160/182)和86.81%(158/182)，2組取材失敗率分別是和12.08%(22/182)和13.18%(24/182)。McNemar配對χ2檢驗表明2組所用器械取材結(jié)果的一致性良好，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.791)(表1)。

表1 子宮內(nèi)膜取樣器取材可靠性評價Tab.1 Evaluation of the reliability of endometrial sampler

2.1.2 絕經(jīng)后和絕經(jīng)前患者2種器械取材失敗比較

182例患者中絕經(jīng)后69例2種器械未獲取子宮內(nèi)膜組織均為20例，失敗率28.99%。絕經(jīng)前患者113例，取樣器取材4例取材失敗，診斷性刮宮2例失敗，兩組取材失敗率分別為3.54%(4/113)和1.76%(2/113)。取樣器和診斷性刮宮均呈現(xiàn)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜組織的獲取率明顯低于絕經(jīng)前患者,差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。

2.2 病理資料分析

2.2.1 標本滿意度評價

兩種器械取材都獲得滿意內(nèi)膜標本并進行組織學診斷的共148例，所有切片質(zhì)量依據(jù)標本的量、組織形態(tài)及能夠評價腺體和間質(zhì)3個基本要求，能夠滿足病理科醫(yī)生組織學診斷的需求。取材滿意度評價見表2。

表2 兩組取材標本滿意度評價Tab.2 Satisfaction evaluation of two groups of samples n (%)

2.2.2 兩組子宮內(nèi)膜標本組織學診斷一致性比較

本研究病理組織切片由兩位病理科醫(yī)生隨機雙盲進行病閱片，得到病理診斷，兩組子宮內(nèi)膜組織病理診斷結(jié)果的一致性為92.56%(137/148)，其不一致的病理相差級別為一級，經(jīng)Kappa一致性檢驗(Kappa=0.870，P<0.001)，兩者一致性良好(表3、圖2)。1例診斷性刮宮病理診斷為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，取樣器病理診斷為不典型增生。1例診斷性刮宮病理子宮內(nèi)膜復雜增生，取樣器病理為子宮內(nèi)膜復雜增生伴局灶不典型性增生。

表3 子宮內(nèi)膜組織臨床病理資料Tab.3 Clinical and pathological data of endometrial tissue n(%)

圖2 兩種方法獲取子宮內(nèi)膜組織結(jié)果Fig.2 Endometrial tissue by the two sampling methods(HE staining，40×)

2.2.3 兩組未獲得組織學診斷的比例和原因分析

182例患者中取樣器取材失敗24例，制片失敗5例；診斷性刮宮失敗22例，制片失敗4例。兩組取材和制片總的病理診斷失敗率分別15.93%(29/182)和14.28%(26/182)，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.193，P=0.770)。取樣器組進行單因素分析顯示：絕經(jīng)后(χ2=25.116，P<0.001)、納入指征(χ2=56.650，P<0.001)、年齡(Z=-3.295，P<0.001)及子宮內(nèi)膜厚度(Z=-5.602，P<0.001)是取樣器取材失敗的危險因素。二元Logistic分析：子宮內(nèi)膜厚度是取材失敗的獨立危險因素[B=-2.535，Walds=7.824，P=0.005，OR=0.079(95%CI：0.013～0.488)]。診斷性刮宮組單因素分析顯示：絕經(jīng)后(χ2=32.98，P<0.001)、納入指征(χ2=60.720，P<0.001)、年齡(Z=-4.167，P<0.001)及子宮內(nèi)膜厚度(Z=-6.143，P<0.001)是取樣失敗的危險因素。二元Logistic分析：子宮內(nèi)膜厚度是取材失敗的獨立危險因素[B=-3.209，Walds=8.281，P=0.004，OR=0.040(95%CI：0.005～0.359)]。顯而易見子宮內(nèi)膜厚度是取樣器和診斷性刮宮取材失敗的唯一獨立危險因素。

2.3 子宮內(nèi)膜取樣器不良事件分析

182例患者在非麻醉狀態(tài)下用子宮內(nèi)膜取樣器抽吸取樣，癥狀記錄顯示34例患者訴操作過程中下腹部不適，但能夠耐受，1例患者主訴下腹不適明顯，停止操作后癥狀緩解。1例患者NRS疼痛評分6分，其余最高評分4分。兩組均無嚴重不良事件發(fā)生。

3 討論

本前瞻性自身對照研究顯示子宮內(nèi)膜取樣器獲取子宮內(nèi)膜組織的成功率及標本的滿意度均可達到良好做出組織學診斷的標準。與診斷性刮宮取材相比取樣結(jié)果的一致性良好(McNemar法，P=0.791)，子宮內(nèi)膜組織的質(zhì)量評價差異無統(tǒng)計學意義。取樣器取材組織量不足或組織形態(tài)改變，影響病理判斷的比例3.16%(5/158)，與宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診斷性刮宮術(shù)后不滿意的比例相近[8]。子宮內(nèi)膜組織量受到很多因素的影響，如年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、子宮內(nèi)膜疾病史等。取材失敗者多見于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜菲薄、生育年齡子宮內(nèi)膜黏連、瘢痕化。Agostini等[9]的研究中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜變薄萎縮時，只有23%的活組織檢查能夠滿足組織學評估及診斷，與本研究結(jié)果相近。本研究取樣失敗的單因素分析顯示：兩種取樣方法均顯示絕經(jīng)后、納入指征、年齡及子宮內(nèi)膜厚度是取樣失敗的危險因素。納入指征中絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚或/和絕經(jīng)后出血患者取樣失敗率最高，其次是絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜瘢痕或/和月經(jīng)過少。多因素分析顯示僅子宮內(nèi)膜厚度是兩種方式取樣失敗的獨立危險因素。子宮內(nèi)膜厚度與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)有關(guān)，多因素共同分析中其作用涵蓋在子宮內(nèi)膜厚度中。危險因素的分析反向提示取樣成功與否反映子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。

評價取樣器可靠性的另一個重要指標是對癌前病變及子宮惡性腫瘤的診斷率、漏診率。本研究僅1例取樣器病理診斷為不典型增生，診斷性刮宮病理診斷為高分化子宮內(nèi)膜癌。不符合的程度限于1級、無腫瘤病變遺漏?？赡芘c取樣器不能全面取材以及取材的深度不及刮匙取樣有關(guān)。與不典型子宮內(nèi)膜增生與高分化子宮內(nèi)膜癌病理特征極其相近有關(guān)。對腫瘤性病變診斷率。多數(shù)研究者[7-10]認為子宮內(nèi)膜取樣器對子宮內(nèi)膜癌的診斷特異性、敏感度很高，Huang等[10]回顧分析360例子宮內(nèi)膜癌病例，Pipelle de Cornier取樣器與診斷性刮宮對低級別內(nèi)膜癌診斷敏感度分別為93.8%和97.0%；對高級別子宮內(nèi)膜癌的診斷敏感度分別為99.2%和100%。子宮內(nèi)膜取樣器診斷子宮內(nèi)膜癌，既減少子宮內(nèi)膜癌確診時間，同時避免了宮腔鏡檢查膨?qū)m引起的子宮內(nèi)膜癌擴散的擔憂。但對于取樣器取樣及制片失敗患者宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診斷性刮宮是必需補充。必須明確子宮內(nèi)膜取樣器不能窺視宮腔情況、只能子宮內(nèi)膜活檢，不能全面刮宮。

本研究雖為前瞻性自身對照研究，但病例數(shù)有限，先取樣器取樣后宮腔鏡下診斷性刮宮，對于子宮內(nèi)膜菲薄的患者存在診斷性刮宮取樣失敗的結(jié)局，對取樣器可靠性評估存在高估。需要組織多中心隨機對照研究，明確其安全性、可靠性，適應人群及相對禁忌證，判斷其應用于門診的可能性及可信性。

綜上所述，子宮內(nèi)膜取樣器操作輕便、無須麻醉、創(chuàng)傷小、操作時間短，取材成功率、標本滿意度均與診斷性刮宮無明顯差異，病理診斷一致性良好，無嚴重不良事件發(fā)生，可取代大部分常規(guī)診斷性刮宮。但對于絕經(jīng)后、子宮內(nèi)膜瘢痕化等情況下，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢或刮宮是很好的補充。對于子宮內(nèi)膜癌的高?；颊撸斏鲗Υ訉m內(nèi)膜取樣器陰性結(jié)果。