抗環(huán)瓜氨酸肽抗體與超聲檢出的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨侵蝕的相關(guān)性研究

李文雪 劉 芳 朱家安* 劉 芳 陳 征 李殿城

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100044;2.瑞安市人民醫(yī)院超聲科，浙江溫州 325200)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性免疫介導(dǎo)的、可引起關(guān)節(jié)軟骨和骨損傷的炎性關(guān)節(jié)疾病[1]。進(jìn)行性的骨侵蝕是RA結(jié)構(gòu)損傷的突出表現(xiàn)，與患者的預(yù)后和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量密切相關(guān)?？弓h(huán)瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide, ACCP)抗體對(duì)RA診斷的靈敏度及特異度較高，已廣泛應(yīng)用于臨床，并被納入2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟發(fā)布的針對(duì)早期 RA 的新分類標(biāo)準(zhǔn)中[2]。研究[3]表明，ACCP抗體陽(yáng)性與X線片檢出的骨侵蝕相關(guān)。近年來(lái)，高頻超聲在檢測(cè)關(guān)節(jié)損傷方面比X線片更靈敏[4]，因此，本研究主要探討RA患者ACCP抗體與超聲檢出的骨侵蝕的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年2月至2019年2月在北京大學(xué)人民醫(yī)院就診的RA患者為研究對(duì)象，分為ACCP抗體陽(yáng)性組及陰性組?；颊叻?987年RA分類標(biāo)準(zhǔn)，年齡>18 歲?；加衅渌L(fēng)濕免疫性疾病、近期外傷史、近期手術(shù)史的患者、近5年內(nèi)患有惡性腫瘤的患者被排除在外。本研究方案獲得北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2015PHB206-01)，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查

記錄RA患者的年齡、性別、病程、臨床癥狀及體征等。記錄RA患者的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、ACCP抗體、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。根據(jù)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、ESR及患者總體健康狀況模擬評(píng)分計(jì)算28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(disease activity score assessing 28 joints, DAS28)[5]。

1.3 超聲檢查

采用Supersonic Imagine Aixplorer彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，選用SL10-2線陣探頭，探頭頻率為10MHz。對(duì)RA患者的雙側(cè)腕關(guān)節(jié)、第1～5掌指關(guān)節(jié)、第2～3近節(jié)指間關(guān)節(jié)進(jìn)行超聲檢查，檢查方法根據(jù)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)超聲醫(yī)師分會(huì)提出的中國(guó)肌骨超聲指南[6]，主要觀察指標(biāo)為關(guān)節(jié)骨侵蝕、滑膜增厚及能量多普勒(power Doppler, PD)血流信號(hào)情況等，骨侵蝕、滑膜增厚及PD血流信號(hào)評(píng)分均采用0～3評(píng)分，并計(jì)算每位患者各關(guān)節(jié)的骨侵蝕、滑膜增厚及PD 信號(hào)的總評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本資料

本研究中RA患者 101 例，其中女性 81 例，ACCP 抗體陽(yáng)性患者75例，RF陽(yáng)性患者 76 例。ACCP 抗體陽(yáng)性組與陰性組的年齡、性別、ESR、CRP、DAS28 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，病程在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，詳見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象的基本資料Tab.1 Patient characteristics

表1 研究對(duì)象的基本資料Tab.1 Patient characteristics

ItemTotal (n=101)ACCP-positive(n=75)ACCP-negative(n=26)tPAge/a58.81±12.8457.93±13.5961.35±10.171.1700.245Female/n(%)81 (80.2)59 (78.7)22 (84.6)0.430b0.582Disease duration/a7.50±6.418.27±6.845.27±4.34-2.5840.012ESR/(mm·h-1)45.91±32.3147.01±32.8442.73±31.14-0.5810.563CRP/(mg·dL-1)a15.34 (3.38, 39.42)15.34 (2.76, 36.64)17.16 (4.44, 58.07)867.50c0.404DAS285.44±1.845.43±1.905.44±1.720.0240.981 a: median (IQR); b:χ2; c: Mann-Whitney U value;ACCP: anti-cyclic citrullinated peptide; ESR: erythrocyte sedimentation rate; CRP: C-reactive protein; DAS28: disease activity score assessing 28 joints.

2.2 ACCP 抗體與超聲表現(xiàn)的關(guān)系

ACCP 抗體陽(yáng)性組與陰性組的滑膜增厚及 PD 血流總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而骨侵蝕總評(píng)分在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)，詳見(jiàn)表2、圖1。

表2 ACCP 抗體陽(yáng)性組與陰性組的超聲表現(xiàn)Tab.2 Ultrasonographic characteristics in ACCP-positive and ACCP-negative RA patients

表2 ACCP 抗體陽(yáng)性組與陰性組的超聲表現(xiàn)Tab.2 Ultrasonographic characteristics in ACCP-positive and ACCP-negative RA patients

Ultrasonographic characteristicsACCP-positive (n=75)ACCP-negative (n=26)tPSynovial hyperplasia10.73±8.8711.27±10.920.2500.803PD signal3.00 (0.00, 7.00)2.00 (1.00, 4.25)946.500a0.823Bone erosion2.00 (0.00, 10.00)0.00 (0.00, 1.50)659.500a0.009 a: Mann-Whitney U value;ACCP: anti-cyclic citrullinated peptide;RA:rheumatoid arthritis; PD: power Doppler.

圖1 ACCP 抗體陽(yáng)性患者(A 和 B)和陰性患者(C 和 D)的超聲表現(xiàn)Fig.1 Ultrasonographic features in ACCP-positive (A and B) and ACCP-negative RA patients (C and D)

2.3 按病程分層分析ACCP 抗體與骨侵蝕的關(guān)系

將RA患者按病程≤3年及>3年進(jìn)行分層分析。結(jié)果顯示：在病程≤3年的患者中，ACCP抗體陽(yáng)性組與陰性組之間的骨侵蝕總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在病程>3年的患者中，ACCP 抗體陽(yáng)性組與陰性組之間的骨侵蝕總評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)，詳見(jiàn)表3。

表3 按病程分層分析ACCP 抗體與骨侵蝕的關(guān)系Tab.3 Relationship between ACCP antibody and bone erosion according to disease duration M(P25，P75)

3 討論

如果治療不及時(shí)，RA患者即使臨床癥狀及體征緩解，仍會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷，最終導(dǎo)致顯著的功能障礙，甚至殘疾。因此，盡早診斷治療RA至關(guān)重要。全球RA患病率存在地域性差異。有研究[7-8]顯示，人群中RA患病率為0.5%～1.0%，女性發(fā)病率為男性的2～3倍，本研究中統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，男女患者比例與上述結(jié)果接近，并且發(fā)現(xiàn)ACCP抗體陽(yáng)性患者的病程較ACCP抗體陰性患者長(zhǎng)，可能是與ACCP抗體陽(yáng)性患者的發(fā)病更早相關(guān)，這與Gadeholt等[9]的研究結(jié)果一致。

本研究顯示，ACCP抗體陽(yáng)性與陰性患者的滑膜增厚及PD血流總評(píng)分之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而骨侵蝕總評(píng)分在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果提示ACCP抗體可能與骨和軟骨的破壞過(guò)程有關(guān)，而與RA的炎性過(guò)程無(wú)明顯相關(guān)。此結(jié)果與一項(xiàng)包括454例RA患者(其中228例ACCP抗體陽(yáng)性，226例陰性)的研究[10]結(jié)果相似，該研究顯示，兩組患者入組時(shí)的早期癥狀、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、CRP相似，而隨訪4年后，ACCP抗體陽(yáng)性患者較陰性患者有較高的關(guān)節(jié)腫脹的發(fā)生率及較嚴(yán)重的關(guān)節(jié)破壞。另有研究[11-12]顯示，ACCP 抗體陽(yáng)性是早期 RA 發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)的研究致力于在RA早期篩查出與骨侵蝕相關(guān)并且對(duì)判斷預(yù)后具有臨床指導(dǎo)意義的危險(xiǎn)因子，因此，ACCP抗體可作為其中一個(gè)危險(xiǎn)因子，提示臨床醫(yī)生及早對(duì)ACCP抗體陽(yáng)性的患者進(jìn)行治療，可延緩骨侵蝕的進(jìn)展。

對(duì)于“早期”RA 和“長(zhǎng)期”RA 患者的區(qū)分，雖然目前尚沒(méi)有正式統(tǒng)一的定義，但多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，“早期”RA的定義為患者病程<3年[13]。然而，部分探討 ACCP 抗體與骨侵蝕相關(guān)性的研究?jī)H納入病程>3年的RA患者[14]。本研究考慮到病程對(duì)骨侵蝕的影響，將 RA 患者按病程分為≤3年組及>3年組進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)在病程>3年的患者中，ACCP抗體陽(yáng)性組患者骨侵蝕更嚴(yán)重，說(shuō)明病程和ACCP抗體同時(shí)影響骨侵蝕的進(jìn)展，ACCP抗體陽(yáng)性的患者在發(fā)病3年后骨侵蝕進(jìn)展較ACCP抗體陰性的患者迅速。

綜上所述，ACCP抗體陽(yáng)性、病程>3年的RA患者有較高的骨侵蝕評(píng)分，即ACCP及病程均為骨侵蝕的影響因素。但是，由于本研究未能對(duì)RA患者進(jìn)行隨訪，因此，僅能得出ACCP抗體陽(yáng)性與骨侵蝕的嚴(yán)重程度有關(guān)，尚不能得出ACCP抗體陽(yáng)性可預(yù)測(cè)骨侵蝕發(fā)生的結(jié)論。雖然近年來(lái)有研究[15]表明，與早期RA患者預(yù)后相關(guān)的因素包括RF陽(yáng)性、ACCP抗體陽(yáng)性、急性期生物學(xué)指標(biāo)、基線時(shí)存在的影像學(xué)關(guān)節(jié)損傷和疾病活動(dòng)度評(píng)分等，但目前仍缺乏相關(guān)高質(zhì)量的綜合證據(jù)。因此，未來(lái)的研究應(yīng)努力證明現(xiàn)有臨床預(yù)測(cè)模型中所包含的現(xiàn)有變量的預(yù)測(cè)價(jià)值，并應(yīng)致力于識(shí)別新的、潛在的和有價(jià)值的變量，以便在未來(lái)的臨床預(yù)測(cè)模型中進(jìn)行測(cè)試。