福建省人感染H7N9禽流感診療特征分析

陳光敏，謝劍鋒，林 蘭，歐劍鳴，鄭月燕，鄭奎城

感染禽類的甲型流感病毒根據(jù)其在禽類中致病能力，可分為低致病性禽流感(LPAI)和高致病性禽流感(HPAI)。H7N9禽流感病毒是對禽類低致病性甲型流感病毒，感染人后可引起人的急性呼吸道傳染病[1-2]，人感染后潛伏期3～4 d，約80%癥狀較重，需住院治療，部分病例進展迅速，甚至死亡[3-4]。本文分析2013年以來福建省108例人感染H7N9禽流感病例的診療特征，以期為下一步疾病防控和臨床救治提供參考。

1 材料與方法

1.1資料來源 病例個案診療信息，來源于中國疾病預防控制信息系統(tǒng)和人感染H7N9禽流感子系統(tǒng)，且現(xiàn)住址為福建省轄區(qū)。

1.2統(tǒng)計分析 運用SPSS23.0和SAS9.2軟件進行數(shù)據(jù)清洗和統(tǒng)計分析。中位數(shù)比較采用Wilcoxon及多樣本Kruskal-WallisH秩和檢驗，率及構(gòu)成比用χ2檢驗，必要時運用Fisher精確概率法，應用Cochran-Armitage Test for Trend模塊做趨勢檢驗；危險因素篩選運用單因素分析。檢驗水準取雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1疫情情況 2013年4月，報告福建省首例人感染H7N9禽流感，截止2018年12月31日，福建省報告病例108例，發(fā)病率0.06/10萬(最末病例為2017年8月1日報告)，臨床判斷因感染H7N9禽流感引起的死亡28人，病死率25.93%(28/108)，低于全國病死率[5](39.11%，χ2=7.42，P<0.01)。病例中男性83例，發(fā)病率0.09/10萬，女性25例，發(fā)病率0.03/10萬(男女性別比為3.32∶1)，男女發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=28.37，P<0.01)。病例數(shù)居前5位的地區(qū)為：福州、泉州、廈門、漳州和莆田市。福州、泉州、莆田、廈門、漳州和三明市等6個地區(qū)報告了死亡病例，詳見表1。

表1 福建省人感染H7N9禽流感病例地區(qū)分布情況

Tab.1 Distribution of H7N9 cases in Fujian Province, China

地區(qū)病例數(shù)(構(gòu)成比/%)死亡數(shù)(構(gòu)成比/%)病死率/%福州33(30.56)10(35.71)30.30廈門19(17.59)3(10.71)15.79莆田8(7.41)4(14.29)50.00三明2(1.85)1(3.57)50.00泉州21(19.44)7(25.00)33.33漳州12(11.11)3(10.71)25.00南平3(2.78)0(0.00)0.00龍巖2(1.85)0(0.00)0.00寧德6(5.56)0(0.00)0.00平潭2(1.85)0(0.00)0.00合計108(100.00)28(100.00)25.93

2.2基礎疾病構(gòu)成比 46.3%(50/108)伴有基礎疾病，其中男41例，女9例。男性患基礎疾病比例49.40%(41/83)，女性為36.00%(9/25)，男女患基礎疾病比例無統(tǒng)計學差異(χ2=1.39，P=0.24)。30.56%(33/108)患心血管病，24.07%(26/108)患有糖尿病等代謝性疾病，11.11%(12/108)患有肺部相關疾病，3.70%(4/108)患腎臟疾病，2.78%(3/108)患肝臟疾病，0.93%(1/108)患風濕等免疫性疾病，4.63%(5/108)患有各種類型的惡性腫瘤?；几骰A性疾病性別差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

從年齡組看，兒童青少年組未患基礎疾病(0/9)，60歲以上患基礎病構(gòu)成比最高為73.17%(30/41)，各年齡組基礎疾病患病構(gòu)成比比較，差異存在統(tǒng)計學意義(χ2=22.37，P<0.01)，隨著年齡增長患基礎病構(gòu)成比不斷增加趨勢(Z=4.75,P<0.01)。見表3。

表2 福建省人感染H7N9禽流感患基礎疾病情況

Tab.2 Distribution of H7N9 cases infected with basic diseases in Fujian Province, China

性別病例數(shù)患基礎疾病(%)心血管病(%)代謝疾病(%)肺部疾病(%)腎臟疾病(%)肝臟疾病(%)免疫疾病(%)惡性腫瘤(%)男8341(49.40)28(33.73)19(22.89)11(13.25)3(3.61)3(3.61)1(1.20)5(6.02)女259(36.00)5(20.00)7(28.00)1(4.00)1(4.00)0(0.00)0(0.00)0(0.00)合計10850(46.30)33(30.56)26(24.07)12(11.11)4(3.70)3(2.78)1(0.93)5(4.63)χ2值1.391.71 0.27 1.67 -①-①-①-①P值0.240.19 0.60 0.20 1.001.001.000.59

注：①為Fisher精確概率法。

表3 福建省人感染H7N9禽流感分年齡組患基礎病情況

Tab.3 Basic diseases in different age groups of H7N9 human infection in Fujian Province, China

年齡組(歲)合計患基礎疾病是否構(gòu)成比/%Z值P值0～249090.00 4.75<0.0125～442571828.00 45～5933132039.39 ≥6041301173.17 合計108505846.30

2.3臨床表現(xiàn) 除3例病例在外省接受治療，臨床信息填報不完善外，本研究共收獲102例病例的臨床表現(xiàn)資料，占總病例的94.44%(102/108)，男性78例，女性24例。其中89.22%(91/102)出現(xiàn)肺炎，77.45%(79/102)呼吸衰竭，68.63%(70/102)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，62.75%(64/102)肝功能不全，28.43%(29/102)腎功能不全，29.41%(30/102)心力衰竭，30.39%(31/102)出現(xiàn)感染中毒性休克。男性出現(xiàn)腎功能不全比例高于女性(χ2=6.23，P=0.02)，其余臨床表現(xiàn)性別差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 福建省人感染H7N9禽流感病例主要臨床表現(xiàn)

Tab.4 Major clinical manifestations of H7N9 human infection in Fujian Province, China

性別病例數(shù)(%)肺炎(%)呼衰(%)ARDS(%)肝功能不全(%)腎功能不全(%)心力衰竭(%)感染性休克(%)男78(76.47)72(92.31)64(82.05)56(71.79)51(65.38)27(34.62)25(32.05)25(32.05)女24(23.53)19(79.17)15(62.5)14(58.33)13(54.17)2(8.33)5(20.83)6(25.00)χ2值3.254.021.550.996.231.110.43P值0.070.050.310.340.020.320.62

2.4關鍵時間間隔分析 福建省人感染H7N9禽流感病例從發(fā)病到就診時間中位數(shù)為3.00 d，四分位間距0.50～5.00 d；發(fā)病至住院時間中位數(shù)5.00 d，四分位間距：3.00～7.00 d；發(fā)病至實驗室確診時間中位數(shù)7.00 d，四分位間距6.00～9.75 d；發(fā)病至抗病毒治療時間中位數(shù)6.00 d，四分位間距4.00～8.00 d；死亡病例發(fā)病到死亡時間中位數(shù)16.00 d，四分位間距7.50～34.75 d。各地區(qū)之間發(fā)病至就診、發(fā)病至住院、發(fā)病至確診、發(fā)病至抗病毒治療和發(fā)病至死亡間隔時間中位數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義。見表5。

2.5死亡單因素分析 死亡28人，病死率25.93%(28/108)，死亡病例年齡中位數(shù)為58.00歲，存活病例年齡中位數(shù)為52.00歲，兩組年齡中位數(shù)、男女病死率、患基礎疾病構(gòu)成比和各年齡組間病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(見表6)，沒有發(fā)現(xiàn)隨年齡增大病死率增加趨勢(Z=1.42，P=0.16)。死亡與患慢性病中的心血管疾病、感染H7N9禽流感后出現(xiàn)肺炎、發(fā)展成重癥、需進ICU、合并細菌感染需要使用抗生素和需使用激素等因素有關，見表6。

表5 福建省人感染H7N9禽流感關鍵時間間隔中位數(shù)

Tab.5 Median of critical time intervals of H7N9 cases in Fujian Province, China

地區(qū)病例數(shù)/例發(fā)病-就診/d發(fā)病-住院/d發(fā)病-確診/d發(fā)病-抗病毒/d發(fā)病-死亡①/d福州333.00 5.00 8.00 5.00 14.00廈門193.00 3.50 7.00 7.00 17.00莆田81.50 3.50 7.00 5.00 9.00三明22.00 2.00 4.00 3.50 22.00泉州214.00 6.00 7.00 6.00 17.00漳州123.00 6.50 7.50 7.00 34.00南平31.00 4.00 8.00 6.00 -龍巖20.00 5.50 6.50 6.00 -寧德64.50 5.50 9.00 8.00 -平潭24.50 4.00 11.50 5.50 -合計1083.00 5.00 7.00 6.00 16.00χ2值②9.907.878.798.061.67P值②0.360.550.460.530.89

注：①發(fā)病-死亡僅統(tǒng)計死亡病例中位數(shù)；②Kruskal-Wallis H檢驗。

表6 福建省人感染H7N9禽流感死亡病例單因素分析

Tab.6 Univariate analysis of fatalities of H7N9 human infection in Fujian Province,China

因素病死組(n=28,%)存活組(n=80,%)χ2值P值OR值95%CI年齡中位數(shù) 58.00 52.001.26①0.21--性別1.670.20-- 男性24(85.71)59(73.75)---- 女性4(14.29)21(26.25)----年齡1.42②0.16-- 0～24歲1(3.57)8(10.00)-0.44③-- 25～44歲5(17.86)20(25.00)0.590.44-- 45～59歲9(32.14)24(30.00)0.040.83-- ≥60歲13(46.43)28(35.00)1.150.28--患基礎病15(53.57)35(43.75)0.810.34--患心血管疾病13(46.43)20(25.00)4.490.032.601.06～6.39重癥病例28(100.00)63(78.75)-<0.01③1.241.13～1.42需進ICU24(85.71)49(61.25)5.670.023.801.20～11.99肺炎28(100.00)63(78.75)-<0.01③1.271.13～1.42需用激素26(92.86)47(58.7)8. 60<0.017.471.64～33.95需用抗生素28(100.00)67(83.75)-0.02③1.191.08～1.32

注：①為Wilcoxon秩和檢驗Z值，②為趨勢檢驗Z值；③為Fisher精確概率法。

3 討 論

福建省自2013年4月報告本土首例人感染H7N9禽流感以來，共報告確診病例108例，死亡28人，病死率25.93%，低于全國病死率[5]。與全國疫情和江蘇、浙江等[6-9]省相似，男性病例多于女性，有研究表明男性并沒有比女性更頻繁接觸活禽市場或接觸禽類[10]，也有研究認為患基礎疾病會增加發(fā)病風險[11-12]，但本研究中男女患基礎疾病比例比較，差異無統(tǒng)計學意義。因此，男性病例構(gòu)成比高，可能與男性性別特征易感性有關。劉雪婷等[13]應用數(shù)學模型預測發(fā)現(xiàn)攜帶某些等位基因型的人群可能是H7N9流感病毒的潛在易感人群，目前具體原因尚不明確，仍需進一步開展相關研究。

本研究中有46.3%的病例伴有基礎性疾病，低于早期福建省的研究結(jié)果(68.18%患基礎疾病)[14]。老年組患基礎性疾病構(gòu)成比最高，隨著年齡增長其構(gòu)成比不斷增加，有研究表明患慢性基礎疾病會增加發(fā)病風險[11-12]，年齡越大患慢性病比例越高可能導致老年人患慢性病后更容易發(fā)病。低年齡組病例以輕癥為主，隨著年齡增長重癥率顯著提高，可能與老年人患慢性病更易發(fā)展成為重癥有關。然而各年齡組病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義，隨年齡增長病死率風險增加趨勢不明顯，因此，年齡可能是感染后發(fā)展成重癥的因素，但不是直接影響疾病轉(zhuǎn)歸的因素。

本研究分析病例從發(fā)病到實驗室確診比早期提前了1 d(早期為8 d)[15]，可能與診斷效率提高有關。發(fā)病至抗病毒治療時間比發(fā)病至確診時間早，提示部分病例在實驗室確診前已開始抗病毒治療，說明臨床積極治療意識有所加強。有研究發(fā)現(xiàn)早期(48 h內(nèi))使用奧司他韋抗病毒治療可以獲得最大效益[16-18]，發(fā)病后5 d內(nèi)使用抗病毒治療仍然能明顯降低患流感[19]和人感染H7N9禽流感病死風險[18]。黃婕莉等[20]分析2016年福建省人感染H7N9禽流感病毒基因特征，尚未發(fā)現(xiàn)病毒對神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥，因此使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑(如達菲等)仍是病例救治的重要措施[21]。本研究發(fā)現(xiàn)超過一半的病例錯過48 h最佳用藥時間，一半以上病例沒有在5 d內(nèi)使用抗病毒治療藥物，死亡風險可能沒有得到有效降低。下一步應加大宣傳力度，提高人民群眾早就醫(yī)意識，同時要提高接診醫(yī)生診治水平，對可疑病例盡早使用抗病毒治療藥物。

病死組年齡中位數(shù)與存活組比較，差異無統(tǒng)計學意義，這與任瑞琦等[6]研究不同，可能與福建省死亡病例數(shù)少影響了檢驗效能有關。與存活病例相比，患心血管疾病、出現(xiàn)肺炎、發(fā)展為重癥、需進ICU、合并細菌感染需要使用抗生素、需使用激素可能與患者愈后轉(zhuǎn)歸有關。Cao B[22]發(fā)現(xiàn)接受類固醇激素增加60 d病死風險(OR=1.98)，使用高劑量激素(≥150 mg/d甲基強的松龍或同等物)顯著增加了30 d和60 d的病死率[22]。研究還發(fā)現(xiàn)老年、基礎疾病、需進重癥監(jiān)護室、出現(xiàn)肺炎、長期服用藥物、吸煙和抗病毒治療滯后可能是死亡的危險因素[18, 23-24]，早期使用奧司他韋治療抗病毒治療能改善患者愈后[21]，因此患者存在上述危險因素時應早期積極使用抗病毒藥物救治，“五早”措施(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早報告、早隔離、早治療)是人感染H7N9禽流感改善預后、提高治愈率、降低病死率的重要的方法[23]。另外影響病例死亡危險因素較多，仍需進一步研究。

利益沖突：無