北京地區(qū)中老年人FRAX骨折風險評估與BMD、骨代謝相關(guān)生化指標間的相關(guān)回歸研究

楊華 栗敏 郭勇

北京市大興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100076

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種骨代謝異常、骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)損傷而導致骨強度下降、骨脆性增加、骨折風險性增高的一種全身骨骼系統(tǒng)疾病[1-2]。OP的發(fā)生率隨年齡的增長而增高，隨著我國老齡化的日益加劇，我國已進入人口老齡化，OP及其導致的骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporosis fracture，OF)已嚴重損害我國中老年人群的身體健康和生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟負擔。骨密度(BMD)的測定是1994 年WHO頒布的，是目前診斷OP的主要方法。2008年WHO再次推薦利用FRAX骨折風險評估工具評估10年內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風險概率。本研究主要探討骨生化代謝指標、體質(zhì)指數(shù)(BMI)與骨密度、FRAX骨折風險概率之間的相關(guān)關(guān)系，探索能夠影響骨密度、骨質(zhì)疏松性骨折的骨生化代謝指標及其變化趨勢，進而幫助臨床醫(yī)生從骨生化代謝方面早期、更好地為骨質(zhì)疏松癥及其骨折的發(fā)現(xiàn)、預防、診療提供一定參考及理論支持，有一定的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 一般資料

本研究選擇2015年10月至2017年9月期間北京市大興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診者1133例，男性423例，平均年齡55±10(40～88)歲；女性710例，，平均年齡56±10(40～88)歲。入選對象無糖尿病、甲狀腺功能亢進或低下、Cushing綜合征等有影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病，未服用降鈣素、類固醇激素、雌激素等藥物。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料收集 對所有對象進行病史詢問，記錄其年齡、性別、體重、身高、既往史、服藥史等基本資料。

1.2.2生化指標測定 各項生化指標測定，均為抽血前夜間禁飲食8 h以上，于次日清晨空腹采集肘靜脈采血5 mL，置于促凝管中，離心取上層血清進行測定，25-羥維生素D3[25(OH)D3]、血清骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、甲狀旁腺素(PTH)均采用電化學發(fā)光測定(儀器為羅氏E601)。同時測定總膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、血糖(GLU)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清堿性磷酸酶(ALP)，測定儀器為貝克曼AU680。

1.2.3BMD測定 采用美國Osteometer Med Tech 公司生產(chǎn)的DTX-200型雙能X線骨密度儀進行檢測，測量部位為非優(yōu)勢手臂橈骨遠端1/3處(手臂自然伸直狀態(tài)，相當于自中指末端至尺骨鷹嘴連線的中點)，記錄相應(yīng)BMD值及T-SD值。每次開機測量前，均對設(shè)備進行事先預熱、校準，系統(tǒng)測量誤差小于0.3%[3]。

1.2.4FRAX軟件分析 登陸http://www.shef.ac.uk/FRAX/網(wǎng)站，在“國家”選項中選擇“中國”， 根據(jù)界面提示依次輸入患者年齡、性別、身高、體重等以及其他7種風險因子，系統(tǒng)自動計算患者未來10年內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風險率，得到10年內(nèi)重要部位骨折概率(PMOF)。

1.2.5相關(guān)指標計算方法 體質(zhì)指數(shù)(body mess index，BMI)：BMI=體重(kg)/身高的平方()。

1.2.6研究方法 分別對不同性別年齡分組，分為40～49、50～59、60～69、70歲以上年齡組共4 組。對不同性別、不同年齡組受檢者按亞洲標準BMI(kg/m2)分組， 分為正常體重組：18.5～22.9 kg/m2，超重組：23.0～27.9 kg/m2，肥胖組：≥28.0 kg/m2，共3組。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行分析，采用單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗觀察各年齡組指標數(shù)據(jù)分布情況，各指標數(shù)據(jù)均為正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差 進行統(tǒng)計學描述，各指標、各年齡組性別間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不同年齡組、不同BMI組間比較采用方差分析，并采用LSD法對組內(nèi)進行兩兩比較。采用多元逐步回歸法分析BMD、PMOF與各指標間的相關(guān)關(guān)系，并列出回歸方程。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別、年齡組BMD、PMOF、骨代謝相關(guān)生化指標的比較

各組BMD、PMOF、骨代謝相關(guān)生化指標的差異，見表1、表2。不同性別BMD均隨年齡增長而降低，各年齡段男性高于女性，PMOF隨年齡增高而增高，且各年齡組男性低于女性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。男性25(OH)D3水平有隨年齡增高而增高的趨勢，且在60～69歲年齡組達高峰，女性25(OH)D3水平在50～59歲年齡組達高峰，40～49歲年齡組最低，且各年齡組男性均高于女性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；男性N-MID在40～49歲年齡組較高，50歲以上年齡組降低，且隨年齡變化不明顯，女性N-MID在40～49歲年齡組較低，50歲以上年齡組升高，且隨年齡變化不明顯；男性血清生化指標PTH、CHO、TG、P各指標均有隨年齡增高而降低趨勢(P<0.05)，余指標隨年齡變化不明顯；女性各生化代謝指標與年齡變化規(guī)律不明顯。各年齡組中PTH、CHO、TG、GLU、Ca、P、ALP等指標在性別間的差異均不明顯(P>0.05)。

項目男性40～49歲(n=111)50～59歲(n=137)60～69歲(n=120)70歲以上(n=55)F值P值BMD/(g/cm2)0.61±0.080.57±0.080.52±0.070.47±0.0949.26<0.001PMOF1.13±0.091.37±0.101.49±0.101.35±0.15237.45<0.00125(OH)D3/(ng/mL)17.18±8.2918.20±7.8520.35±8.0120.02±8.833.590.014N-MID18.29±6.9516.51±5.1216.23±5.9116.60±6.082.670.047PTH/(pg/mL)42.93±17.6941.49±14.1240.89±13.7037.14±14.341.850.137CHO/(mmol/L)5.35±1.165.16±1.155.08±1.094.69±1.174.160.006TG/(mmol/L)2.45±2.272.13±1.831.67±0.901.46±0.906.49<0.001GLU/(U/L)6.37±2.126.59±1.976.42±2.216.40±1.440.30.824Ca/(mmol/L)2.33±0.082.33±0.092.33±0.082.31±0.110.480.695P/(mmol/L)1.10±0.181.05±0.151.01±0.130.97±0.1212.1<0.001ALP/(U/L)77.21±22.0978.71±21.3477.11±18.8177.45±22.740.160.924項目女性40～49歲(n=171)50～59歲(n=255)60～69歲(n=176)70歲以上(n=108)F值P值BMD/(g/cm2)0.52±0.060.47±0.080.40±0.080.34±0.08154.97<0.001PMOF1.29±0.131.79±0.192.21±0.142.23±0.211064.92<0.00125(OH)D3/(ng/mL)12.40±5.3615.38±6.6314.55±6.2814.88±6.738.06<0.001N-MID/(ng/mL)16.30±6.0320.68±7.8620.87±7.1720.05±7.2715.85<0.001PTH/(pg/mL)43.26±15.9741.54±16.5842.29±17.2848.17±26.013.480.016CHO/(mmol/L)5.31±1.125.00±1.155.27±0.995.29±0.973.830.010TG/(mmol/L)2.34±1.981.77±1.461.62±1.191.47±0.9510.12<0.001GLU/(U/L)6.51±2.106.41±1.965.86±1.686.24±2.023.950.008Ca/(mmol/L)2.33±0.082.32±0.092.31±0.082.33±0. 082.460.062P/(mmol/L)1.08±0.181.01±0.121.07±0.131.11±0.1413.79<0.001ALP/(U/L)77.71±22.0777.50±20.2669.37±20.3680.17±26.807.45<0.001

表2 各年齡組BMD、PMOF及各骨代謝生化指標在男女性別間的差異Table 2 The differences of BMD, PMOF, and each bone metabolic index between man and woman

2.2 不同性別、年齡組受檢者按體質(zhì)量指數(shù)分組，分析比較各指標在BMI組間的差異及變化趨勢

對不同性別、各年齡組受檢者按體質(zhì)量指數(shù)(BMI)分組，分別分析比較各指標(BMD、PMOF、各骨代謝相關(guān)生化指標)在BMI組間的差異及變化趨勢，見表3、表4。按BMI分為18.5～23.9、24～27.9、>28 kg/m2，共3組。在男性、女性各年齡組中非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度BMD值均隨BMI的增高而增高，男性大于女性，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；不論男性、女性，在各年齡段的未來10年全身主要部位骨折概率PMOF均表現(xiàn)為超重組最高，正常組最低，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；女性50歲以上各年齡組25(OH)D3隨BMI的增高而降低，50歲以上各年齡組PTH隨BMI的增高而增高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；余各指標隨BMI變化不顯著。

表3 男性各年齡組BMD、PMOF、各骨代謝相關(guān)指標在不同BMI組間的差異比較Table 3 Comparison of BMD, PMOF, and each bone metabolic index among males in different age groups

2.3 非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度與年齡、性別、BMI、各骨代謝相關(guān)生化指標間的多元逐步回歸分析

非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度與年齡、性別、BMI、各骨代謝相關(guān)生化指標間的多元逐步回歸分析，見表5。以非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度BMD為因變量，引入自變量年齡、性別、BMI、血清骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、25(OH)D3、甲狀旁腺素(PTH)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清堿性磷酸酶(ALP)作為自變量進行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示其中年齡、性別、BMI、N-MID與非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度(BMD)存在相關(guān)關(guān)系，其中BMD與BMI呈正相關(guān)，與年齡、性別、骨鈣素呈負相關(guān)，即BMD隨BMI的增高而增高，隨年齡、骨鈣素的增高而降低，且男性大于女性。

表4 女性各年齡組BMD、PMOF、各骨代謝相關(guān)指標在不同BMI組間的差異比較Table 4 Comparison of BMD, PMOF, and each bone metabolic index among females in different age groups

表5BMD與各骨代謝相關(guān)生化指標間的多元逐步線性回歸分析

Table5Multiple stepwise regression analysis between BMD and each bone metabolic index

變量B值Beta值t值P值常量0.849———39.914<0.001年齡-0.006-0.528-27.297<0.001性別-0.101-0.449-22.905<0.001BMI0.0060.20310.483<0.001N-MID-0.002-0.132-6.642<0.00125(OH)D?3—0.0211.0350.301PTH?—-0.014-0.6960.487Ca?—-0.006-0.3150.753P?—-0.024-1.2480.212ALP?—-0.007-0.2850.700

注：因變量BMD；年齡X1、性別X2、BMIX3、N-MIDX4；*排除變量。構(gòu)建回歸方程模型：Y=0.849-0.006X1-0.101X2+0.006X3-0.002X4

2.4 PMOF與年齡、性別、BMI、BMD、各骨代謝相關(guān)生化指標間的多元逐步回歸分析

以未來10年全身主要部位骨折風險概率PMOF為因變量，引入年齡、性別、BMI、非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度BMD、血清骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、25(OH)D3、甲狀旁腺素(PTH)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清堿性磷酸酶(ALP)作為自變量進行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示年齡、性別、BMD、BMI、N-MID、ALP與PMOF存在相關(guān)關(guān)系，其中PMOF與BMD呈負相關(guān)，與年齡、性別、BMI、N-MID、ALP呈正相關(guān)，即PMOF隨BMD的增高而降低，隨年齡、BMI、骨鈣素、堿性磷酸酶的增高而增高，男性小于女性。見表6。

3 討論

隨著我國老齡化的日益加劇，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP) 及其所致的骨折(osteoporotic fracture，OF)已逐漸成為影響我國中老年人群身心健康和生活質(zhì)量、增加社會經(jīng)濟負擔的重要問題。據(jù)報道我國40歲以上的患有骨質(zhì)疏松癥的人群已達1.12 億，約超過50%的50歲以上中老年人患有骨質(zhì)疏松癥[4-7]。OP復雜而常見，其影響因素較多，OP、OF的早期診斷和預防一直是臨床醫(yī)生及研究人員共同關(guān)注的熱點問題。1994年WHO頒布的采用雙能X線骨密度檢測儀測算骨密度(BMD) 的方法診斷骨質(zhì)疏松癥，2008年再次推出的采用FRAX骨折風險評估工具預測未來10年骨折風險的方法，對OP的診斷和OF的預防提供了重要的參考和理論支持。

表6PMOF與各骨代謝相關(guān)生化指標間的多元逐步線性回歸分析

Table6Multiple stepwise regression analysis between PMOF and each bone metabolic index

變量B值Beta值t值P值常量-0.386———-4.024<0.001BMD-0.544-0.144-6.449<0.001年齡0.0220.54128.876<0.001性別0.4160.49027.409<0.001BMI0.0140.1197.789<0.001N-MID0.0040.0014.020<0.001ALP0.000-0.050-3.4580.00125(OH)D3?—0.0130.8320.406PTH?—-0.007-0.4520.651Ca?—0.000-0.0180.986P?—-0.012-0.8150.415

注：因變量PMOF；自變量BMDX1、年齡X2、性別X3、BMIX4、N-MIDX5、ALPX6；*排除變量。構(gòu)建回歸方程模型：Y=-0.386-0.544X1+0.022X2+0.416X3+0.014X4+0.004X5+0.000X6。

本研究主要從骨代謝相關(guān)生化指標方面著手，探索分析我國中老年人群骨質(zhì)疏松性骨折風險概率、橈骨遠端骨密度與年齡、性別、BMI及各骨代謝相關(guān)生化指標間的相關(guān)性，從血生化角度分析，旨在為OP的早期診斷和預防提供參考和理論支持。

3.1 骨代謝相關(guān)指標與年齡、性別、BMI之間的關(guān)系及變化趨勢

本研究納入的骨代謝相關(guān)指標主要有：血25-羥維生素D3[25(OH)D3]、血清骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、甲狀旁腺素(PTH)，血鈣(Ca)、血磷(P)等骨代謝指標，及可能影響骨代謝的生化指標，如總膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、血糖(GLU)、血清堿性磷酸酶等。

研究結(jié)果表明，血25-羥維生素D3與年齡、性別存在一定的相關(guān)性，男性血25-羥維生素D3水平在60～69歲年齡段達高峰，且有隨年齡增高而增高的趨勢，女性血25-羥維生素D3水平在50～59歲年齡段達高峰，40～49歲年齡組最低，且男性高于女性，男性PTH有隨年齡增高而降低的趨勢。且除50歲以上女性血25-羥維生素D3隨BMI增高而減低，PTH隨BMI增高而增高外，余指標隨BMI的變化均不明顯。

PTH隨BMI增高而增高，PTH作為影響人體骨代謝的主要內(nèi)分泌激素，在骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用，既能促進骨吸收也能促進骨形成，對骨代謝有雙向調(diào)節(jié)作用[5]。維生素D抑制骨轉(zhuǎn)換的作用與PTH共同作用而維持血鈣和血磷的體內(nèi)平衡。血25(OH)D3的缺乏會導致PTH增高，加快骨轉(zhuǎn)換、血鈣升高、BMD減低，從而導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

維生素D在維持鈣磷平衡及骨礦化平衡中起著關(guān)鍵作用，人體主要從攝入富含維生素D的食物或補充劑中獲得，或通過暴露在陽光下后皮膚細胞中的7-脫氫膽固醇合成轉(zhuǎn)化而來，再通過肝臟中的25-羥化酶的作用轉(zhuǎn)化成25(OH)D3并進一步轉(zhuǎn)化為其生物活性形式[8-10]。生物可利用的25(OH)D3是骨密度BMD的獨立決定因素。

此外，本研究結(jié)果表明，血清骨鈣素N端中分子片段(N-MID)水平男性在40～49歲年齡段較高，50歲以上降低且隨年齡變化不明顯，女性在40～49歲年齡段較低，50歲以上年齡組升高且隨年齡變化不明顯。骨鈣素又稱γ-羧谷氨酸包含蛋白類，是由成骨細胞合成并分泌，較為穩(wěn)定，通過血清骨鈣素可以了解成骨細胞，特別是新形成的成骨細胞的活動狀態(tài)，其隨年齡的變化以及骨更新率的變化而不同，在女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松中，因絕經(jīng)導致的骨質(zhì)疏松是高轉(zhuǎn)換型的，所以骨鈣素明顯升高，而老年性骨質(zhì)疏松癥是低轉(zhuǎn)換型的，故骨鈣素升高不明顯或略低，與本研究結(jié)果相符。

3.2 PMOF、非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度與年齡、性別、BMI、各骨代謝相關(guān)生化指標間的變化趨勢及相關(guān)性分析

本文通過探討分析骨生化代謝指標與BMI、非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度(BMD)及其所計算出的FRAX骨折風險概率間的相關(guān)關(guān)系。需要說明的是以往文獻中多采用股骨頸、腰椎等中軸骨的骨密度來探討對FRAX骨折風險概率，而本文采用橈骨(周圍骨)的骨密度進行探討，有可能導致骨折風險概率的低估，但此方法更加方便、快捷，作為對骨質(zhì)疏松癥的篩查手段之一比較方便，用于大樣本檢測有較大優(yōu)勢。

本研究結(jié)果顯示，不論男性、女性，非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度BMD值均隨年齡增長而降低，且在各年齡段男性均高于女性；FRAX評估未來10年全身主要部位骨折風險概率PMOF隨年齡增高而增高，且在各年齡組女性均高于男性；不論男性、女性，在各年齡段的非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度BMD值均隨BMI的增高而增高，且男性均大于女性；而在各年齡段的FRAX未來10年全身主要部位骨折概率PMOF表現(xiàn)為BMI超重組最高，BMI正常組最低，且女性均大于男性。

在BMD與年齡、性別、BMI、各骨代謝相關(guān)生化指標間的多元逐步回歸分析中表明，BMD與BMI呈正相關(guān)，與年齡、性別、N-MID呈負相關(guān)，即BMD隨BMI的增高而增高，隨年齡、骨鈣素的增高而降低，且男性大于女性。在PMOF與BMD、年齡、性別、BMI、各骨代謝相關(guān)生化指標間的多元逐步回歸分析中得出，PMOF與BMD呈負相關(guān)，與年齡、性別、BMI、N-MID、ALP呈正相關(guān)，即PMOF隨BMD的增高而降低，隨年齡、BMI、骨鈣素、堿性磷酸酶的增高而增高，男性小于女性，而與其他骨代謝相關(guān)生化指標無明顯相關(guān)性。

年齡、性別是影響骨密度，增加骨折風險的必然因素，增齡引起的骨質(zhì)退化、骨質(zhì)疏松，絕經(jīng)后女性的雌激素水平減低，使其對成骨細胞的刺激減弱，成骨細胞活動減低，而至骨量減少，骨密度減低，均可促使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率，增加骨質(zhì)疏松性骨折骨折的風險[11-12]，此結(jié)果與之前國內(nèi)外的研究結(jié)果相符[13]。

無論男性、女性，未來10年發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折的概率PMOF與BMD在各年齡段均呈負相關(guān)，即BMD越低，發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的概率越高，而BMD較高時，發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的概率減低，與國外研究的在FRAX工具中不代入BMD情況下的PMOF與BMD的相關(guān)性結(jié)果一致[11]。即非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度BMD在一定情況下可以有效的評估未來發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風險。

不論性別、年齡，BMD均與BMI呈正相關(guān)，即隨BMI的增高而增高，體質(zhì)量指數(shù)BMI (kg/m2)是反映肥胖程度的一個指標，部分研究表明肥胖對骨有一定的保護作用，可能機制為脂肪組織可促使雄激素芳香化為雌激素，即可將外周脂肪組織中的睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇、雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，其中雌二醇和雌酮等雌激素可加強對成骨細胞的刺激作用，促使其分泌胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，IGF-1進一步刺激成骨細胞活性，促進骨形成，增加骨密度[14-15]。此外，肥胖使骨所承受的機械負荷增加，促進骨形成，減少骨吸收，從而降低了骨量的減少。有研究指出可將BMI作為骨質(zhì)疏松性骨折風險預測的獨立危險因素[16]。但未來10年全身骨折風險概率PMOF并不隨BMI的增高而降低，而表現(xiàn)為在BMI超重范圍時達高峰，肥胖人群PMOF減低，BMI正常人群最低，呈近似“拋物線”樣改變，其可能的原因為超重所產(chǎn)生的BMD增加及骨保護作用程度要小于其帶來的增加骨折風險的副作用，而肥胖人群骨折風險低于超重人群可能與骨密度相對增高、運動減少等因素有關(guān)，因此對于超重及肥胖人群不能將BMD單獨作為評價骨質(zhì)疏松的指標。

非優(yōu)勢手臂橈骨遠端骨密度BMD與骨鈣素N-MID呈負相關(guān)，未來10年骨質(zhì)疏松性骨折風險PMOF與骨鈣素N-MID呈正相關(guān)，即血清骨鈣素越高，BMD越低，發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風險越高，反之亦然，骨鈣素是由成骨細胞合成并分泌的γ-羧谷氨酸包含蛋白類，對羧化酶活性輔助因子維生素K有依懶性，維生素K可促進骨鈣素的γ-羧化以增加骨的形成，當維生素K缺乏時，影響骨鈣素γ-羧化而影響骨的形成，骨密度減低，從而導致骨折風險的增高[17]。

縱上所述，BMD、PMOF與性別、年齡、BMI、骨鈣素均相關(guān)，且女性的骨折風險均高于男性；超重亦是使骨折風險增加的危險因素。血清骨鈣素可在一定程度上反映骨組織的新陳代謝情況，用于評價骨代謝狀態(tài)，結(jié)合FRAX評估預測骨質(zhì)疏松性骨折風險，可以更好地為骨質(zhì)疏松性骨折的預防和治療提供一定理論依據(jù)。