高血壓血液微循環(huán)功能障礙及其機(jī)制研究進(jìn)展*

李璐含仉紅剛

高血壓作為常見的慢性病，是心血管疾病的最主要危險(xiǎn)因素，在高血壓病的進(jìn)程末期常常會(huì)造成器官損傷。外周循環(huán)阻力增加是原發(fā)性高血壓的發(fā)生與發(fā)展過程中一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。總外周阻力中約有70%是由小動(dòng)脈提供的，即大動(dòng)脈與靜脈之間血壓下降的大部分過程發(fā)生在這個(gè)部位。血液微循環(huán)指的是微小血管內(nèi)的血液循環(huán)，包括：小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈。諸多研究表明，血液微循環(huán)功能障礙是心血管疾病靶器官損害形成的重要基礎(chǔ)，是心血管疾病發(fā)生的主要原因及加重因素[1]，也是高血壓防治的研究方向之一。目前對(duì)于高血壓的發(fā)生發(fā)展與微循環(huán)功能障礙的關(guān)系有諸多研究與推測(cè)，本文主要綜述血液微循環(huán)功能改變及其機(jī)制研究進(jìn)展。

1 高血壓病程中的微血管數(shù)量變化

1.1 微血管稀疏

有研究[2]表明，高血壓與并聯(lián)小動(dòng)脈以及毛細(xì)血管數(shù)量的減少有關(guān)， 并在組織灌注中造成嚴(yán)重后果。生理靜息條件下，機(jī)體多數(shù)器官的大部分微血管網(wǎng)處于關(guān)閉狀態(tài)，構(gòu)成適應(yīng)新陳代謝增加時(shí)所需的流量儲(chǔ)備。微血管稀疏有可能是功能性的或結(jié)構(gòu)性的，或者兩者兼有。功能性稀疏是指微血管在解剖學(xué)上仍舊存在但卻沒有血流灌注，結(jié)構(gòu)性稀疏則指微血管數(shù)的絕對(duì)值減少，可以通過組織學(xué)定量或通過在最大血管舒張和最優(yōu)灌注壓力的條件下對(duì)體內(nèi)微血管床的觀測(cè)來確定。

原發(fā)性高血壓微血管的功能性稀疏和結(jié)構(gòu)性稀疏通?？梢酝瑫r(shí)存在[3]。許多實(shí)驗(yàn)性高血壓模型和組織，如骨骼肌、腸和皮膚等[4，5]中都觀察到微血管的結(jié)構(gòu)性稀疏，但在腦中尚未發(fā)現(xiàn)[6]。自發(fā)性高血壓大鼠微血管結(jié)構(gòu)性稀疏在非常早期(4周齡)的時(shí)候就可以出現(xiàn)[7]。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在成年高血壓動(dòng)物中，心肌毛細(xì)血管數(shù)量會(huì)減少，每平方毫米的組織橫截面中微血管數(shù)量更少[8]，但是在幼年的自發(fā)性高血壓大鼠(2.5個(gè)月，身體尺寸快速增長，血管生成比后期更活躍的階段)已經(jīng)肥厚的左心室中血管密度仍然正常，而老年(7個(gè)月)的高血壓大鼠則能檢測(cè)出心肌微血管的結(jié)構(gòu)性稀疏[9]，提示高血壓大鼠微血管的生長速度跟不上逐漸增加的心肌質(zhì)量和心肌細(xì)胞數(shù)量。

臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，高血壓患者在發(fā)病早期就會(huì)出現(xiàn)皮膚表面毛細(xì)血管的密度降低，微血管數(shù)量減少，微循環(huán)通路開放數(shù)量減少，且皮膚的毛細(xì)血管稀少可能早于原發(fā)性高血壓的臨床發(fā)作。Antonios等[10]研究發(fā)現(xiàn)，50例高血壓臨界患者和具有家族遺傳傾向但血壓正常的受試者都顯示出手指背部皮膚毛細(xì)血管密度異常減少。Debbabi 等[11]對(duì)手指的第二指骨背部皮膚的研究表明，無論治療與否，高血壓人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的Framingham分?jǐn)?shù)與毛細(xì)血管密度均呈負(fù)相關(guān)。

通過以上研究結(jié)果推測(cè)全身性彌漫性微血管稀疏可能會(huì)預(yù)示著原發(fā)性高血壓的發(fā)生，但是另一方面，在繼發(fā)性高血壓動(dòng)物模型中也觀察到微血管稀疏，說明其也可能是疾病的下游結(jié)果[8]。原發(fā)性高血壓和與血管稀疏之間的因果關(guān)系目前還沒有定論。

1.2 微血管稀疏的發(fā)生機(jī)制

血壓等機(jī)械力是否為微血管稀疏的原因尚無定論。在腎動(dòng)脈上游腹主動(dòng)脈部分結(jié)扎引起的繼發(fā)性高血壓大鼠模型中，Boegehold等[12]觀察到大鼠后肢肌肉結(jié)構(gòu)性小動(dòng)脈稀疏，該模型中這些血管床未處于高血壓下，提示了微血管稀疏與壓力無關(guān)的機(jī)制。相反，在內(nèi)皮一氧化氮(NO)合成酶基因缺陷的小鼠中，小動(dòng)脈稀疏伴隨著高血壓的發(fā)展而發(fā)生，而在血壓由于肼屈嗪(一種血管擴(kuò)張劑)的長期給藥干預(yù)而保持血壓正常的動(dòng)物中，小動(dòng)脈的稀疏進(jìn)程被終止[13]，表明微血管數(shù)量的減少可能與血壓相關(guān)。

微血管密度降低的原因可能是血管被破壞或血管生成不足。有研究利用體內(nèi)視頻顯微鏡觀察了不同疾病階段自發(fā)性高血壓大鼠的骨骼肌微循環(huán)，得出結(jié)論：非神經(jīng)因素首先引起小動(dòng)脈的可逆閉合(功能性稀疏 )，隨后解剖消失(結(jié)構(gòu)性稀疏)。還有研究[14]表明，氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡也顯示出了顯著的作用，氧化應(yīng)激可能與膜結(jié)合的煙酰胺二核苷酸磷酸氧化酶的異常激活有關(guān)，該酶可以被血管緊張素Ⅱ還原。

近年來血管生成不足引起人們的廣泛關(guān)注，在遺傳性高血壓動(dòng)物模型幼齡時(shí)即可看到微血管密度降低[7]，并且在具有家族性疾病傾向的血壓正常的人中[15]也存在微血管密度降低，提示可能是微血管發(fā)育缺陷，血管生長無法跟上器官生長的步伐。NO和腎素-血管緊張素系統(tǒng)在該過程中起著至關(guān)重要的作用，是將血管生成和血壓長期控制異常聯(lián)系起來的另一個(gè)主要原因。NO不僅是血管舒張劑，而且對(duì)于傷口愈合中合適的血管出芽生成非常重要，在慢性藥物抑制NO合成誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性高血壓中已經(jīng)直接證實(shí)了血管生成受損[22]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)也與血管生成密切相關(guān)，但可能是一種更復(fù)雜的方式，涉及拮抗和疾病背景的相互作用。骨髓來源的循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)是參與血液微循環(huán)與高血壓調(diào)節(jié)的另一因子，EPC的募集有助于在缺血、惡性或炎性組織中生成新的微血管[17]。在既往無心血管病史的成人中，循環(huán)系統(tǒng)中EPC的數(shù)與Framingham風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[18]。在高血壓動(dòng)物和人中，EPC細(xì)胞衰老速度加快[19]。此外，用奧美沙坦(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)治療糖尿病患者，能提高循環(huán)系統(tǒng)中EPC的數(shù)量[20]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑的施用與冠狀動(dòng)脈疾病中這些細(xì)胞的高水平相關(guān)[21]，雖然只是推測(cè)，但是EPC功能障礙在高血壓的病理進(jìn)程中擔(dān)任的角色仍然值得進(jìn)一步探索。

2 高血壓病程中的微血管結(jié)構(gòu)變化

高血壓除了與微血管數(shù)量的變化相關(guān)，還與微血管的結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)。在一些高血壓動(dòng)物模型如SHR大鼠中，有數(shù)據(jù)表明在高血壓前期，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血壓與對(duì)照組動(dòng)物相同時(shí)，已經(jīng)存在微血管結(jié)構(gòu)的改變，即腸系膜小動(dòng)脈的R/h比(R：血管半徑，h：血管壁厚度)增加[22]。小動(dòng)脈重塑是輕度原發(fā)性高血壓患者最普遍且可能是最早形式的靶器官損傷[23]。血管重塑呈現(xiàn)一種與血壓相關(guān)的函數(shù)變化，這種反應(yīng)是基于一個(gè)簡單的保護(hù)周壁壓(σ)的機(jī)制，函數(shù)定義為：σ=P*R/h,其中P是跨壁壓。在大動(dòng)脈中，血壓急劇升高引起血管膨脹，R增加，h減少，因此σ增加。平滑肌細(xì)胞的生長反應(yīng)被激活，直到h變得足夠高以正?；?，這是高血壓大動(dòng)脈肥厚重塑的典型機(jī)制，是一種外向型肥厚性重塑。對(duì)于同樣的P的增加，小動(dòng)脈則表現(xiàn)出完全不同的行為方式，這主要是因?yàn)樾?dòng)脈R / h比遠(yuǎn)低于大動(dòng)脈，很難對(duì)σ的變化起到大的作用。更重要的是，在小動(dòng)脈水平上，肌源性緊張導(dǎo)致隨著P的增加R會(huì)減少。所以小動(dòng)脈中，周壁壓不會(huì)增加，甚至可能減少，導(dǎo)致高血壓不會(huì)引起小動(dòng)脈肥大。相反，小動(dòng)脈壁經(jīng)歷了一種漸進(jìn)的結(jié)構(gòu)變化，稱為內(nèi)向型營養(yǎng)性重塑，該過程由平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的重排組成，但其細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量保持恒定。盡管肌原纖維活性恢復(fù)正常，但最初由于肌原性反應(yīng)引起的管徑狹窄和增加的h/R比卻仍然存在。

2.1 微血管結(jié)構(gòu)變化對(duì)血壓的影響

有一種“血管放大器”假說認(rèn)為：小阻力動(dòng)脈血管的h/R比增加會(huì)放大任意的高血壓刺激因素的效果。Folkow[24]認(rèn)為盡管平滑肌縮短量相同，但是在高血壓中，由于小動(dòng)脈的h/R比的增加導(dǎo)致管腔阻力增加，所以血管壓力遠(yuǎn)大于正常控制的血壓壓力[25]。無論是在高血壓動(dòng)物模型亦是高血壓人群中，某些血管收縮因子對(duì)此的反應(yīng)都較為明顯，如在高血壓前期和高血壓期間的高血壓大鼠和高血壓兔，由腎上腺素和其它血管收縮因子引起的血管收縮程度增加[26]。但是有些證據(jù)反對(duì)該假說：因?yàn)镾HR大鼠的血管在不存在肌原纖維的情況下，任何壓力下都會(huì)引起血管直徑減小，但是當(dāng)肌原纖維存在時(shí)，在整個(gè)生理學(xué)壓力范圍內(nèi)都未觀察到直徑的差異，且雖然高血壓的管腔h/R增加了，但肌原纖維并沒有增強(qiáng)[27]，在不同程度的透壁壓下，SHR與正常血壓的WKY對(duì)照大鼠之間腸系膜小動(dòng)脈的管腔直徑方面存在不變的差異，表明小動(dòng)脈重塑在血管阻力方面對(duì)高血壓效應(yīng)的放大作用很小。然而，在3個(gè)逐漸增加的透壁壓水平中，WKY的內(nèi)徑保持在150、175和200μm左右，SHR相應(yīng)的內(nèi)徑值為125、150和175μm，在兩組間存在階段性差異增加，支持了存在一定程度上的放大假說[28]。

另外，血液微循環(huán)的改變可能與清晨血壓的突然升高有關(guān)，可反過來增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。有證據(jù)表明，人小阻力動(dòng)脈水平的結(jié)構(gòu)性改變也會(huì)放大血管反應(yīng)，并在最大血管擴(kuò)張時(shí)減少器官的流量儲(chǔ)備。在正常對(duì)照組和原發(fā)性高血壓患者中，腔內(nèi)壓或透壁壓的增加與血管收縮有關(guān)，以代償保護(hù)組織免受過度灌注。這種自動(dòng)調(diào)節(jié)功能對(duì)于確保遠(yuǎn)端毛細(xì)血管壓力的穩(wěn)定，并防止或減少器官損傷也是至關(guān)重要的。在一些實(shí)驗(yàn)和臨床工作中觀察到微血管結(jié)構(gòu)改變和血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)之間明顯分離。在高血壓人群中，對(duì)臂動(dòng)脈血壓有相似影響的藥物對(duì)微血管結(jié)構(gòu)有不同的影響。并且在治療輕度原發(fā)性高血壓期間血壓和全身血管阻力的變化不能預(yù)測(cè)微血管結(jié)構(gòu)的變化。盡管有這些因素，但毫無疑問，微血管結(jié)構(gòu)的變化對(duì)高血壓并發(fā)癥和心腦血管事件的發(fā)展具有深遠(yuǎn)和直接的影響。

2.2 血液微循環(huán)與主循環(huán)結(jié)構(gòu)變化之間的關(guān)系

微血管結(jié)構(gòu)不僅是血管的阻力部位，也可能是大多數(shù)波浪反射的起點(diǎn)，這些波浪反射會(huì)增加老年人的中央收縮壓[29]。動(dòng)脈的脈動(dòng)增加，可能會(huì)傳遞到小動(dòng)脈中并加重阻力血管損傷[30]。

皮下小動(dòng)脈的壁與管腔比(h/R)和脈搏壓(大動(dòng)脈硬化的粗略指標(biāo))被當(dāng)做評(píng)估小動(dòng)脈重塑是否為高風(fēng)險(xiǎn)高血壓患者前兆的指標(biāo)，表明血液微循環(huán)中的結(jié)構(gòu)改變和大動(dòng)脈的機(jī)械性質(zhì)的改變是預(yù)測(cè)高血壓的兩個(gè)最重要的因素。

已有研究[31]分析了大動(dòng)脈硬化指數(shù)與皮下小阻力動(dòng)脈h/R之間的可能關(guān)系。h/R值與臂收縮壓/脈搏壓以及中心收縮壓/脈搏壓均顯著相關(guān)。h/R值與頸-股脈搏波速度呈正相關(guān)， 在調(diào)整了年齡和平均血壓后這種相關(guān)性仍然存在，h/R值與大動(dòng)脈擴(kuò)張指標(biāo)亦相關(guān)，并且在調(diào)整潛在混雜因素后，這些相關(guān)性亦存在[32]。

有研究[33]提出了一種評(píng)估視網(wǎng)膜小動(dòng)脈形態(tài)的無創(chuàng)方法(激光多普勒掃描血流量測(cè)量)并進(jìn)行了驗(yàn)證。Ott等[34]用這種非侵入性方法證明，中央脈搏壓和中心增強(qiáng)指數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)化為每分鐘心跳次數(shù))與視網(wǎng)膜小動(dòng)脈h/R相關(guān)。多元回歸分析揭示了h/R值與中央脈搏壓獨(dú)立相關(guān)，但與其它經(jīng)典心血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。使用相同的技術(shù)，可以證明視網(wǎng)膜小動(dòng)脈的h/R值與臨床收縮壓/脈搏壓，24h收縮壓/脈搏壓以及中心收縮壓/脈搏壓顯著相關(guān)[35]。以上研究提示影響大動(dòng)脈變化的中心脈搏壓是視網(wǎng)膜小動(dòng)脈血管重塑的獨(dú)立決定因素，表明高血壓引起的微血管和大血管變化之間是相互影響和干擾。

h/R比值增加和小動(dòng)脈稀疏是平均血壓升高的主要因素。在高血壓基礎(chǔ)上，較高的平均血壓會(huì)通過增加動(dòng)脈壁的組織成分來增加大動(dòng)脈硬度成為增加脈壓的主要決定因素，反過來又損害不同器官(心臟，大腦，視網(wǎng)膜，腎臟)中的小動(dòng)脈，且加重靶器官損傷的發(fā)展[36]。即大動(dòng)脈和微血管之間的相互影響加劇動(dòng)脈損傷，使其陷入一種惡性循環(huán)。

高血壓在一定程度上會(huì)引起血管的早期老化，這種表現(xiàn)在大動(dòng)脈和小動(dòng)脈中相似[37]。對(duì)于大動(dòng)脈硬化的預(yù)防/消退有效的抗高血壓藥物，如鈣通道阻滯劑和腎素-血管緊張素阻滯劑(ACE抑制劑，血管緊張素II受體阻滯劑)對(duì)微血管重塑的消退亦有效[38]。

3 高血壓的血管內(nèi)皮功能障礙與血液微循環(huán)

血管內(nèi)皮由錐形分布在血管內(nèi)壁表面的單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，與血流平行。血管內(nèi)皮暴露在血流的剪切力下，承擔(dān)著維持血管完整性的重要作用。血流的層狀剪切力能激活多種抗凝血、抗粥樣硬化、抗血栓途徑，尤其能激活內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO。NO是血管舒張和促血管生成的主要因子，有利于維護(hù)局部血管功能和血壓正常，并通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的釋放來促進(jìn)血管生成和血管重塑，應(yīng)對(duì)血流的剪切力。NO的抗凝、抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能是通過抑制血小板聚集、抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞的黏附以及抑制平滑肌細(xì)胞的擴(kuò)散和遷移來實(shí)現(xiàn)的。而血管網(wǎng)的末梢部位，即微血管網(wǎng)對(duì)內(nèi)皮來源的血管活性物質(zhì)極為敏感，因此內(nèi)皮損傷在血液微循環(huán)改變中占有先導(dǎo)地位。

內(nèi)皮功能通常通過測(cè)量由機(jī)械力或藥理刺激引起的NO依賴性血管舒張度來評(píng)價(jià)，而內(nèi)皮損傷，以NO依賴性的血管舒張減少為標(biāo)志，是最早的大血管和微血管損傷的表現(xiàn)。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的因子在末梢阻力血管中起重要作用，內(nèi)皮損傷會(huì)導(dǎo)致小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和功能性異常。內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或繼發(fā)于血管內(nèi)皮NO釋放不足導(dǎo)致的血管生成不足會(huì)造成微血管稀疏[39]。引起內(nèi)皮損傷的一種原因是其長期處于氧化環(huán)境下，這是一種多因素引起的紊亂，通常由于長期暴露于心血管危險(xiǎn)因素下導(dǎo)致，引起內(nèi)皮的活化：未活化的內(nèi)皮暴露于活性氧化物下，隨著過氧化氫的積累，氧化還原和NO生物利用度降低，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成炎癥前表型[39]。對(duì)于繼發(fā)性高血壓中內(nèi)皮損傷作為前期變化的病理機(jī)制的一個(gè)比較可信的假說是：代謝廢物的累積和長期的氧化壓力，導(dǎo)致長期慢性的內(nèi)皮損傷和活化，促進(jìn)血管功能和結(jié)構(gòu)改變，尤其在微血管網(wǎng)中。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，微血管稀疏以及小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)性變化都與血壓的升高有關(guān)，并且與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。雖然目前對(duì)原發(fā)性高血壓和血液微循環(huán)障礙之間具體的病理機(jī)制仍不明確，多個(gè)研究和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間存在著無法解釋的不同和矛盾，但是已經(jīng)證實(shí)在原發(fā)性高血壓發(fā)展的早期，就已經(jīng)存在血液微循環(huán)功能障礙，這為原發(fā)性高血壓的治療和防治提供了新的方向和策略。未來，對(duì)于原發(fā)性高血壓和家族性高血壓的早期篩查可以從微循環(huán)的變化著手；而對(duì)早期高血壓患者，除了控制血壓外，還需要通過控制和改善微循環(huán)功能障礙，減緩乃至逆轉(zhuǎn)高血壓的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。