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    脂質(zhì)體包覆的多重響應(yīng)性PDMAEMA納米凝膠的研究

    2019-12-22 05:47:00鄧聯(lián)東趙曉青董岸杰張建華
    關(guān)鍵詞:阿霉素脂質(zhì)體鹽酸

    鄧聯(lián)東,趙曉青,董岸杰, 2,張建華, 3

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    脂質(zhì)體包覆的多重響應(yīng)性PDMAEMA納米凝膠的研究

    鄧聯(lián)東1,趙曉青1,董岸杰1, 2,張建華1, 3

    (1. 天津大學(xué)化工學(xué)院,天津 300072;2. 天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心,天津 300072;3. 天津大學(xué)天津膜科學(xué)與海水淡化技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300072)

    納米載體中藥物的環(huán)境響應(yīng)性釋放在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要意義.本文以脂質(zhì)體為模板,pH和溫度雙響應(yīng)的甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMAEMA)為單體,水溶性還原敏感的胱氨酸甲基丙烯酸酯(CDA)為交聯(lián)劑,通過模板原位聚合法制備了脂質(zhì)體包覆的pH、溫度、還原多重響應(yīng)性納米凝膠(lipogels).通過透射電鏡(TEM)觀察lipogels形貌,采用激光粒度儀探究不同刺激條件及牛血清白蛋白(BSA)對lipogels粒徑的影響.并以鹽酸阿霉素為親水性藥物模型,研究不同刺激條件下lipogels的藥物釋放行為.結(jié)果表明,模板原位聚合法制備的lipogels呈均一的球形結(jié)構(gòu),粒徑隨pH值降低而增大,隨溫度升高而變小,在還原劑作用下lipogels結(jié)構(gòu)被破壞,形貌呈碎片狀.同時,lipogels具有良好的抗蛋白吸附穩(wěn)定性和良好的血液相容性.體外藥物釋放行為表明該lipogels具有pH、還原、溫度多重響應(yīng)性.

    脂質(zhì)體;聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA);納米凝膠;多重響應(yīng);藥物釋放

    腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞微環(huán)境有顯著差異,研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞外pH值為6.8~7.2,較正常細(xì)胞(pH=7.4)低;腫瘤細(xì)胞中內(nèi)涵體和溶酶體pH值為4.0~6.0,遠(yuǎn)低于正常細(xì)胞;同時,腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽(GSH)濃度為2~10,mmol/L,比正常細(xì)胞濃度(2~10,μmol/L)高數(shù)千倍.因此,根據(jù)腫瘤細(xì)胞有別于正常細(xì)胞的特異性,構(gòu)建生物相容性好、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、能響應(yīng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性刺激的“智能”藥物遞送載體成為提高抗癌藥物遞送效率的關(guān)鍵.

    納米凝膠由于其良好的生物相容性、水分散性、機(jī)械穩(wěn)定性、高的親水性藥物負(fù)載能力以及特定的環(huán)境響應(yīng)能力得到了廣泛關(guān)注.此外,納米凝膠柔軟性好,類似于人體的軟組織,可通過降低巨噬細(xì)胞的吞噬延長血液循環(huán)時間,而且柔軟的納米凝膠更易滲透到腫瘤組織,因此納米凝膠在生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域很有吸引力[1-2].陽離子聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA)凝膠,由于其良好的pH、溫度和離子強(qiáng)度等多重響應(yīng)性,廣泛用于藥物/基因/蛋白的遞?送[3-4].但是,PDMAEMA納米凝膠在形貌控制、批量重復(fù)制備以及血液循環(huán)穩(wěn)定性上仍面臨巨大挑戰(zhàn).因此,尋求新的方法制備粒徑均一、生物相容性好、循環(huán)穩(wěn)定性高和藥物響應(yīng)性釋放的PDMAEMA基納米凝膠至關(guān)重要.

    將微/納米物質(zhì)包封到脂質(zhì)體內(nèi)核構(gòu)建脂質(zhì)體包覆的雜化納米粒,這為藥物負(fù)載和遞送提供了一種創(chuàng)新而高效的方法[5-6].脂質(zhì)體作為保護(hù)層,提高了載體生物相容性,增強(qiáng)了血液穩(wěn)定性[7].受此啟發(fā),并結(jié)合腫瘤細(xì)胞微環(huán)境特征,本文采用模板原位聚合法制備脂質(zhì)體包覆的多重響應(yīng)性PDMAEMA納米凝膠,以實(shí)現(xiàn)pH、溫度、還原多重響應(yīng).實(shí)驗(yàn)采用透射電鏡觀察lipogels的形貌,通過激光粒度儀研究不同刺激條件及BSA蛋白對lipogels粒徑的影響,通過溶血實(shí)驗(yàn)探究lipogels與血液中紅細(xì)胞的相容性,并以鹽酸阿霉素為藥物模型,研究載藥lipogels在pH、溫度和還原劑多重刺激下的藥物控釋行為.

    1?實(shí)?驗(yàn)

    1.1?實(shí)驗(yàn)原料

    蛋黃卵磷脂(BR)、膽固醇(95%,)購自上海源葉生物科技有限公司;DSPE-PEG2000(98%,)、甲基丙烯酸二甲氨乙酯(99%,)、偶氮二異丁基脒鹽酸鹽(97%,)、抗壞血酸(99%,)、鹽酸阿霉素(98%,)、還原型谷胱甘肽(98%,)、聚乙二醇辛基苯基醚(TX-100)(生化試劑級)均購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司;水溶性胱氨酸甲基丙烯酸酯(CDA)為實(shí)驗(yàn)室自制,制備方法見文獻(xiàn)[8];大分子阻聚劑PEG-TEMPO為實(shí)驗(yàn)室自制,制備方法見文獻(xiàn)[9];三氯甲烷、無水磷酸氫二鈉、無水磷酸二氫鉀、檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀均為分析純試劑,購自利安隆博華(天津)醫(yī)藥化學(xué)有限公司.

    1.2?lipogels的制備

    如圖1所示,稱取48,mg蛋黃卵磷脂、8,mg膽固醇、8,mg DSPE-PEG2000溶于三氯甲烷,待原料溶解后,旋蒸除去溶劑,使其在茄形瓶底形成脂質(zhì)膜.將溶有0.45,g單體DMAEMA、9,mg引發(fā)劑V-50和50,mg交聯(lián)劑CDA的6,mL水溶液加入茄形瓶,水化薄膜;然后將樣品置于細(xì)胞粉碎儀探頭下,400,W超聲10,min,形成內(nèi)腔為納米凝膠預(yù)聚溶液的脂質(zhì)體囊泡;隨后加入大分子阻聚劑PEG-TEMPO(阻止脂質(zhì)體外單體的聚合),通入惰性氣體氮?dú)?,將反?yīng)管置于40,℃水浴鍋反應(yīng)4,h.

    1.3?載藥lipogels的制備

    步驟同上,在茄形燒瓶底部形成脂質(zhì)膜后,用溶有4,mg/mL鹽酸阿霉素的單體、引發(fā)劑、交聯(lián)劑預(yù)聚水溶液(用量同上)水化脂質(zhì)體薄膜,超聲形成載藥脂質(zhì)體納米凝膠預(yù)聚溶液,按上述步驟反應(yīng).

    圖1?lipogels的制備路線及藥物釋放過程

    1.4?粒徑測定

    取1,mg/mL的lipogels溶液,用激光粒度儀(Nano ZS,英國馬爾文)分別檢測不同pH值、不同溫度下lipogels的粒徑.隨后用TX-100(一種表面活性劑,可溶解脂質(zhì)膜)處理不同pH值下的lipogels溶液30,min,測量粒子粒徑分布.取經(jīng)TX-100處理的pH值為5.0的lipogels溶液,加入還原型谷胱甘肽GSH(10,mmol/L),處理24,h,測量粒徑分布.以上測試條件為:溫度25,℃,角度173°,掃描波長為633,nm,掃描12次,每次間隔2,s,均重復(fù)3次,取3次測量平均值作為最終測試結(jié)果.

    1.5?形貌表征

    將lipogels及經(jīng)TX-100和GSH同時處理的lipogels溶液滴到碳膜銅網(wǎng)上,自然晾干,通過TEM觀察經(jīng)GSH處理前后納米凝膠的形貌變化.

    1.6?抗蛋白吸附穩(wěn)定性研究

    分別取質(zhì)量濃度為1,mg/mL的lipogels溶液和牛血清白蛋白(BSA)溶液,二者等體積混合,置于37,℃的恒溫振蕩器中孵育2,h、4,h、8,h、18,h、24,h、48,h,并在特定的時間點(diǎn)取樣,通過激光粒度儀測試粒徑分布及變化,每個樣測試3次,取3次測量平均值作為最終測試結(jié)果.

    1.7?藥物控釋行為研究

    1.7.1?載藥量和包封率的測定

    將載藥lipogels置于1,000,mL PBS溶液中透析12,h,采用紫外分光光度計(jì)(UV-Vis)測定透析液中藥物吸光度,結(jié)合鹽酸阿霉素的標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算透析液中藥物含量,用總投藥量減去透析液中藥物量即為包封藥物量.包封率(%)和載藥量(%)計(jì)算式分別為

    1.7.2?pH、還原雙響應(yīng)藥物控釋

    載藥lipogels置于透析袋(分子截留量:8,000),將其浸入裝有15,mL不同pH值的緩沖溶液(10,mmol/L pH值分別為7.4、6.5和5.0的PBS)以及GSH濃度為10,mmol/L的上述不同pH值溶液,每組設(shè)置3個平行樣,然后將各組樣品放于37,℃、70,r/min的恒溫振蕩器,在特定的時間點(diǎn)取5,mL釋放液,同時補(bǔ)充5,mL新鮮緩沖液.利用UV-Vis測定取出釋放液的吸光度,根據(jù)鹽酸阿霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度和藥物累積釋放量,繪制釋放曲線.藥物累計(jì)釋放量計(jì)算式為

    式中:r為藥物累計(jì)釋放量,%;DOX代表透析袋中鹽酸阿霉素的總量;e代表PBS的置換體積(5,mL);0代表釋放液總體積(15,mL);c、c代表鹽酸阿霉素的濃度,其中、為取樣次數(shù).

    1.7.3?溫度響應(yīng)性藥物控釋

    將裝有載藥lipogels的透析袋放入pH=7.4的PBS緩沖溶液中,分別置于25,℃、37,℃和60,℃水浴鍋中,每組設(shè)置3個平行樣,按照上述步驟在特定的時間點(diǎn)取樣,計(jì)算藥物累積釋放量,繪制釋放曲線.

    1.8?溶血實(shí)驗(yàn)

    取新鮮全血至用抗凝劑肝素預(yù)處理的采血管中,加入無菌PBS,1,500離心5,min,反復(fù)重復(fù)上述步驟,直到上清液澄清透明.收集紅細(xì)胞并在無菌PBS中重新懸浮(最終質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%,).將紅細(xì)胞懸浮液與lipogels溶液混合,lipogels質(zhì)量濃度為100,μg/mL的樣品作為實(shí)驗(yàn)組,紅細(xì)胞懸浮液與無菌水混合作為陽性對照,與無菌PBS混合作為陰性對照.每組設(shè)置3個平行樣,在37,℃下培育4,h,隨后以1,500的轉(zhuǎn)速將混合液離心5,min.各取100,μL上清液至96孔板中,用酶標(biāo)儀測試上清液在545,nm處的光密度值(OD).樣品溶血率(%)計(jì)算式為

    2?結(jié)果與討論

    2.1?多重刺激對lipogels粒徑的影響

    2.1.1?pH值對lipogels粒徑的影響

    PDMAEMA是一種pH敏感的聚合物,pKa約為7.5,當(dāng)pH值降低時,PDMAEMA側(cè)鏈的叔胺質(zhì)子化,鏈段由于電子相斥而舒展,交聯(lián)的PDMAEMA納米凝膠結(jié)構(gòu)變得松散,PDMAEMA水溶性增強(qiáng),吸水后結(jié)構(gòu)膨脹體積增大,且pH值越低,膨脹率越大[10].如圖2(a)所示,從pH=7.4到pH=6.5,lipogels粒徑幾乎沒變,這可能是由于pH值處于6.0~7.0(質(zhì)子緩沖區(qū)域)時,PDMAEMA側(cè)鏈上的叔胺保持了適當(dāng)?shù)碾婋x狀態(tài),保有一定的質(zhì)子緩沖能力[11].當(dāng)pH值降低到5.0時(溶酶體酸性環(huán)境),PDMAEMA側(cè)鏈?zhǔn)灏吠耆|(zhì)子化,PDMAEMA納米凝膠交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)斥力增大,吸水膨脹導(dǎo)致粒徑增大,lipogels粒徑由pH=7.4的110,nm增大到pH=5.0的150,nm.如圖2(b)所示,lipogels經(jīng)TX-100處理,脂質(zhì)膜被溶解形成20,nm左右的脂質(zhì)膠束,PDMAEMA納米凝膠暴露(100,nm后的粒徑峰).由圖2(a)和(b)可知,與原始lipogels(pH=7.4)的110,nm相比,暴露的PDMAEMA納米凝膠平均粒徑增加到約280,nm,一方面由于暴露的PDMAEMA納米凝膠吸水體積變大,另一方面可能由于PDMAEMA納米凝膠去除脂質(zhì)膜后本身不穩(wěn)定,容易聚集,導(dǎo)致粒徑變大.另外,圖2(b)中pH=5.0條件下,粒徑較pH值為7.4和6.5條件PDMAEMA納米凝膠的粒徑顯著增大,體現(xiàn)了PDMAEMA納米凝膠的pH值響應(yīng)性體積膨脹.

    (a)lipogels在不同pH值下的粒徑分布

    (b)lipogels在不同pH值、TX-100處理下的粒徑分布

    圖2?pH對lipogels粒徑的影響

    Fig.2?Effect of pH on the size of lipogels

    2.1.2?GSH對lipogels粒徑的影響

    Lipogels內(nèi)核PDMAEMA通過含有二硫鍵的CDA交聯(lián),在還原劑環(huán)境下,CDA的二硫鍵斷裂,可實(shí)現(xiàn)內(nèi)核PDMAEMA的可解體性,增強(qiáng)生物相容性的同時加快藥物釋放.如圖3所示,雖然GSH沒有完全使100,nm之后的PDMAEMA納米凝膠解體,但PDMAEMA納米凝膠峰強(qiáng)度降低,說明GSH使內(nèi)核PDMAEMA納米凝膠部分網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)解體.

    圖3?GSH對lipogels粒徑的影響

    2.1.3?溫度對lipogels粒徑的影響

    PDMAEMA納米凝膠在熱刺激下會發(fā)生形狀或性質(zhì)變化,如圖4所示,25,℃下lipogels平均粒徑約122,nm,溫度升高到60,℃,平均粒徑變小到約95,nm.這是由于溫度高于PDMAEMA的低臨界溶解溫度LCST(44~50,℃)時,PDMAEMA鏈段變疏水,構(gòu)象變化使lipogels發(fā)生收縮,粒徑變?。鐖D5(a)和(b)所示,lipogels分散液在LCST以下保持透明,丁達(dá)爾效應(yīng)明顯,表明這是一個非常穩(wěn)定的分散狀態(tài).將lipogels分散液加熱到60,℃,如圖5(c)和(d)所示,分散液變混濁,且丁達(dá)爾光路變差,說明隨著溫度升高,PDMAEMA鏈?zhǔn)杷嗷プ饔迷鰪?qiáng)使凝膠疏水析出,宏觀表現(xiàn)為溶液變白變渾濁.

    圖4?lipogels在25,℃和60,℃的粒徑分布

    圖5?lipogels溶液的溫度響應(yīng)

    2.2?GSH對lipogels形貌的影響

    圖6(a)為lipogels的TEM照片,lipogels呈球形,尺寸均一,分散穩(wěn)定性良好,平均粒徑約103,nm.圖6(b)lipogels在GSH處理下形貌變得不均一,由球形變?yōu)榱闵⑵瑺睿@是由于GSH使交聯(lián)劑CDA的二硫鍵斷裂,PDMAEMA納米凝膠交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞,因此呈現(xiàn)碎片狀形貌.

    (a)lipogels的TEM照片

    (b)lipogels經(jīng)TX-100、GSH處理24,h后的TEM照片

    圖6 lipogels經(jīng)TX-100、GSH處理前后的透射電鏡照片

    Fig.6 TEM images of lipogels before and after being treated with TX-100 and GSH

    2.3?抗蛋白吸附穩(wěn)定性

    脂質(zhì)體可以有效防止蛋白吸附,避免載體被生物系統(tǒng)清除,進(jìn)而延長體循環(huán)時間.由圖7(a)可知在前24,h粒徑分布寬度幾乎不變,48,h后粒徑分布稍變寬.圖7(b)顯示,前24,h孵育過程中l(wèi)ipogels粒徑稍有變大,但隨著時間延長,這種變化趨于穩(wěn)定,且與BSA蛋白共孵育48,h后的lipogels粒徑依然在腫瘤高滲透性與滯留效應(yīng)(EPR)范圍內(nèi),因此,lipogels具有較好的抗蛋白吸附穩(wěn)定性.

    (a)BSA與lipogels作用時間對lipogels粒徑的影響

    (b)BSA與lipogels作用不同時間的粒徑變化

    圖7?lipogels的抗蛋白吸附穩(wěn)定性

    Fig.7?Anti-protein adsorption stability of lipogels

    2.4?多重響應(yīng)性藥物控釋行為研究

    以親水性藥物鹽酸阿霉素為藥物模型,探究lipogels的pH、還原、溫度多重響應(yīng)性藥物釋放行為.

    如圖8所示,在相同pH值下,GSH顯著加快了鹽酸阿霉素的釋放,表明載體具有良好的還原響應(yīng)性.無論有無GSH處理,pH值為5.0的釋放量明顯高于pH值為7.4的釋放量,這是由于低pH環(huán)境下凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹變松散,加快了藥物釋放.如圖9所示,隨著溫度升高,鹽酸阿霉素釋放明顯加快,這是由于PDMAEMA在高于其LCST時發(fā)生相轉(zhuǎn)變,鏈段由親水變?yōu)槭杷?,凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)收縮,擠壓釋放了更多鹽酸阿霉素,表明載體具有溫度敏感性.綜上,對于腫瘤細(xì)胞溶酶體弱酸環(huán)境(pH=5.0)、細(xì)胞質(zhì)中高GSH濃度(10,mmol/L)以及外界高溫刺激作用,本實(shí)驗(yàn)制備的多重響應(yīng)lipogels有望在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速高效釋藥.

    圖8?體外pH、還原雙響應(yīng)藥物釋放曲線

    Fig.8 In vitro pH/redox dualresponsive drug release curve

    圖9?體外溫度響應(yīng)藥物釋放曲線

    Fig.9?In vitro temperature-responsive drug release curve

    2.5?溶血實(shí)驗(yàn)

    血液相容性是納米藥物遞送載體生物相容性的重要指標(biāo)之一.陽離子PDMAEMA帶正電荷,與紅細(xì)胞作用使細(xì)胞膜變形,因此一般陽離子聚合物易產(chǎn)生溶血.對于材料的溶血率,小于5%,視為血液相容性好,且溶血率越小越好.如圖10所示,圖中無菌水作為陽性對照,100%,溶血,PBS為陰性對照,lipogels實(shí)驗(yàn)組較PBS組溶血率更小,可認(rèn)為lipogels有良好的血液相容性.由于脂質(zhì)體有效地將PDMAEMA納米凝膠包覆在脂質(zhì)體內(nèi)腔,因此解決了PDMAEMA溶血問題,提高了生物相容性.

    (a)溶血照片

    (b)溶血率柱狀圖

    圖10 lipogels與紅細(xì)胞培育4,h的溶血照片及溶血率柱狀圖

    Fig.10 Photographs of hemolysis of lipogels incubated with erythrocytes for 4,h and hemolytic ratio his-togram

    3?結(jié)?語

    本文通過模板原位聚合法成功制備了脂質(zhì)體包覆的多重響應(yīng)性PDMAEMA納米凝膠.脂質(zhì)體不僅作為聚合模板制得了尺寸均一的PDMAEMA納米凝膠,而且提高了PDMAEMA的抗蛋白吸附穩(wěn)定性和血液相容性.親水性藥物鹽酸阿霉素包封在PDMAEMA納米凝膠內(nèi),通過凝膠對pH、溫度、還原劑的多重響應(yīng)性實(shí)現(xiàn)了藥物控釋.這種多重響應(yīng)的脂質(zhì)體納米凝膠在智能藥物遞送體系中具有很好的應(yīng)用前景.

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    Investigation on Liposome-Coated Multi-Responsive PDMAEMA Nanogels

    Deng Liandong1,Zhao Xiaoqing1,Dong Anjie1, 2,Zhang Jianhua1, 3

    (1.School of Chemical Engineering and Technology,Tianjin University,Tianjin 300072,China;2.Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering(Tianjin),Tianjin 300072,China;3.Tianjin Key Laboratory of Membrane Science and Desalination Technology,Tianjin University,Tianjin 300072,China)

    The environment-responsive release behavior of drugs in nanocarriers is of great significance in biomedicine.Using liposome as a template,pH and temperature dual-responsive 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate(DMAEMA)as a monomer,and hydrophilic redox-cleavable cystine methacrylate(CDA)as a crosslinking agent,liposome-coated pH,temperature and redox multi-responsive PDMAEMA nanogels(lipogels)were prepared by in situ template polymerization.The morphology of lipogels was observed by transmission electron micros-copy(TEM).The effects of different stimulus conditions and bovine serum albumin(BSA)on the size of lipogels were measured by laser particle sizer.Using doxorubicin hydrochloride as a hydrophilic drug model,the multi-stimulated drug release behavior of lipogels was investigated.The results show that lipogels are uniform spherical structure,and their size increases as the pH or temperature decreases.Lipogels become fragmented when treated with a reducing agent.Meanwhile,lipogels have good anti-protein adsorption stability and blood compatibility.The drug release behavior indicates that lipogels are multi-responsive to pH,redox and temperature.

    liposome;poly(2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)(PDMAEMA);nanogel;multi-responsive;drug release

    R945

    A

    0493-2137(2019)01-0007-06

    2018-03-21;

    2018-04-02.

    鄧聯(lián)東(1969—??),男,博士,副教授,dengliandong@tju.edu.cn.

    張建華,jhuazhang@tju.edu.cn.

    國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31470925,31671021,31470963);天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(15JCQNJC03000).

    the National Natural Science Foundation of China(No.31470925,No.31671021,No.31470963),the Tianjin Research Program of Application Foundation and Advanced Technology(No.15JCQNJC03000).

    10.11784/tdxbz201803070

    (責(zé)任編輯:田?軍)

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