基于反獎賞系統(tǒng)探究藥物成癮的神經調控機制*

鄧雨鈞， 慶宏， 全貞貞

基于反獎賞系統(tǒng)探究藥物成癮的神經調控機制*

鄧雨鈞， 慶宏， 全貞貞△

（北京理工大學生命學院，北京 100081）

藥物成癮；反獎賞系統(tǒng)；泛杏仁核；韁核

藥物成癮是一類由大腦相關結構改變引起的，發(fā)病機制極為復雜的慢性、易復發(fā)性腦疾病，常表現為自發(fā)地、強迫性地尋求并使用藥物，無法控制藥物的使用量［1］，以及在不能滿足藥物需求時出現負面情緒［2］?，F今酒精、香煙和成癮性藥物的濫用愈發(fā)嚴重，對個人健康和社會穩(wěn)定存在諸多不良影響。在此過程中，成癮所具有的易復發(fā)性又阻礙了對其的充分治療。對成癮過程發(fā)生發(fā)展過程中腦內特定核團、環(huán)路與神經元群體的特征變化進行研究，有助于我們?yōu)槌砂a相關治療提出更加行之有效的策略。

1 藥物成癮的形成

1.1藥物成癮的神經基礎過去的數十年間，對于成癮相關神經機制的研究大多集中在兩方面：一是以中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)為核心的獎賞環(huán)路，另一方面為大腦皮層-基底神經節(jié)網絡。前者代表了對于精神刺激藥物和相關獎賞途徑的關注，而后者則代表了對行為的控制功能受損機制的聚焦。

中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，包括從腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area， VTA）出發(fā)投射至伏隔核（nucleus accumbens， NAc）和皮層的多巴胺能神經元，常常因獎勵刺激而被激活［3］?！蔼剟睢笨梢灾复魏挝锢砩峡陀^存在的物體，如食物獎勵，也可以指思維上主觀存在的事物，例如經濟效益［4］。在攝入成癮性藥物后，此環(huán)路中神經元的活動性增加，從而使得大量多巴胺被釋放到NAc中［5］，使用藥者感受到興奮和快樂的情緒。根據Schultz等［4］的理論，此過程中神經元同時會編碼一種獎勵預測誤差信號，用于比較對獎勵的預期與實際獲得之間的差值，因此相關環(huán)路能夠通過控制多巴胺的釋放量來使獎賞效應符合獲得的獎勵刺激本身。值得注意的是，此處的獎勵一詞更加傾向于藥物帶來的愉悅感而非藥物本身。隨著藥物攝入次數逐漸增加，此環(huán)路對成癮性藥物的敏感度將會逐漸下降，需要更大量、更頻繁的藥物攝入以達到與之前相同的快感，即用藥閾值的升高，最終加重成癮相關癥狀。同時，上述多巴胺能神經遞質通路并非孤立存在，而是存在于一系列γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）能、谷氨酸能、腦啡肽能、大麻素系統(tǒng)等多種緊密聯系的神經遞質通路系統(tǒng)之中，其中的每一種系統(tǒng)都在成癮的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用［6-7］。此外，從表觀遺傳學的層面來看，各類神經細胞內的微小RNA也對藥物成癮起促進或抑制的作用［8］，在此不作詳細敘述。

另一方面，大腦皮層-基底神經節(jié)網絡受損與成癮的自發(fā)性、強迫性用藥行為高度相關。基底神經節(jié)接受來自內側前額葉皮層（prefrontal cortex， PFC）等大腦皮層區(qū)域的輸入，是控制個體行為輸出的重要結構。在基底神經節(jié)的經典功能模型中，研究人員將其視為信號的輸出端，而將背側紋狀體視為皮層谷氨酸能信號的中繼及整合結構［9］。同時，這種信號由中腦多巴胺能神經元編碼的獎勵信號調節(jié)，以此驅動個體進行獲取獎勵的行動［10］。背側紋狀體在個體的行為，尤其是習慣性行為的調整與執(zhí)行過程中起到了極為重要的作用，已有大量文獻對其在成癮相關過程中的調控機制進行研究［11-13］。在成癮癥狀的發(fā)展過程中，作為上游區(qū)域的PFC首先發(fā)生病理性變化，隨后這種變化傳遞至紋狀體；在紋狀體內，這種變化由腹側紋狀體逐漸擴展至背側紋狀體［14-15］。紋狀體的病變使得患者建立起了對成癮性藥物的依賴，使其用藥行為具有自發(fā)性和強迫性。而PFC的病變導致患者對于自身行為的調節(jié)和控制能力受到損傷，不僅無法有效戒除成癮癥狀，同時也反過來加深了強迫性用藥行為［14］。

1.2藥物成癮的癥狀在酒精、阿片類藥物和可卡因等多種成癮性物質的濫用過程中，成癮癥狀的發(fā)生和發(fā)展大致可分為幾個相似的階段［16］。在成癮癥狀形成的早期，成癮性藥物的攝入會引發(fā)積極的強化作用。與之伴隨而來的是耐受現象的出現，或者說強化效應（reinforcing effect），即產生相同作用所需要的藥物量或攝入次數逐漸增加。在成癮癥狀形成后，文獻中通常使用物質使用障礙（substance use disorder）一詞來概括描述患者具有的強迫性用藥、失去對用藥量的自主控制和無藥物時的負面情緒狀態(tài)癥狀［2］。此時，成癮行為可分大致分為3個前后聯系且關系緊密的階段，分別是渴求（preoccupation/anticipation）、愉悅（binge/intoxication）和痛苦（withdrawal/negative）［17］（圖1）。成癮性藥物的攝入是進入愉悅階段的必要條件，此過程中患者的負面情緒會得到疏解。患者在停藥后逐漸進入痛苦階段，此時患者將感到焦慮、抑郁，并承受較大的壓力。最后這些負面情緒將迫使患者進入渴求階段，使患者出現強迫性用藥行為。對于因治療目的使用成癮性藥物而導致的情況，此階段會適當給藥以避免負面作用。一旦停藥，接連產生的負面影響對停藥產生反作用，往往導致恢復用藥。

Figure 1.　Three-stage cycle of drug addiction and the brain regions involved. NAc： nucleus accumbens； DS： dorsal striatum； GP： globus pallidus； EA： extended amygdala； PFC： prefrontal cortex； OFC： orbitofrontal cortex.

在藥物成癮的早期，已經有大量研究為沖動性濫用藥物的神經生物學機制奠定了堅實的基礎［1］。大量證據表明多巴胺及其受體在精神興奮劑的相關效應中起到了重要作用，正如阿片肽受體之于阿片類藥物、GABA和阿片肽之于酒精一樣。此過程主要依賴于由VTA投射至NAc的中腦皮質邊緣多巴胺系統(tǒng)的活動，在成癮性物質攝入后，腦內相關神經通路被激活，多巴胺濃度升高，能夠在包括中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)內的諸多獎賞環(huán)路中誘發(fā)獎賞效應。但是必須指出，沖動性濫用藥物仍不能算作成癮。成癮的形成伴隨著從沖動性行為向強迫性行為轉化的過程，這種從自主意志用藥向強迫性和受迫用藥的轉變正是成癮所具有癥狀的核心［18］。沖動性行為的特征包括沖動控制障礙患者行動前感受到的緊張感與興奮感、行動中所獲得的滿足感與舒緩感、以及行動后所獲得的自責感與愧疚感。與此不同，強迫癥患者在行動前會較為易怒，感到焦慮且煩躁，喪失獎勵引發(fā)的動力，其行動目的也更傾向于舒緩上述壓力情緒［19］。同時，在實驗動物身上，強迫性行為必定伴隨出現停藥后獎勵閾值增加的特征。

2 成癮動機的變化與系統(tǒng)間對抗過程

2.1成癮的動機和行為改變在對藥物成癮的神經調節(jié)機制及其治療手段的探索過程中，諸多研究人員已對前文所述的方向進行了大量且深入的研究。在早期，成癮的發(fā)生與發(fā)展更依賴于獲取和使用藥物所帶來的正向獎勵作用。當患者的行為逐漸轉變?yōu)閺娖刃孕袨闀r，其癥狀的發(fā)展更加依賴于負向強化作用，即通過使用特定藥物等行為來緩解或改善自身的負面情緒。

于藥物成癮的發(fā)生與發(fā)展過程而言，其癥狀與藥物使用所帶來的多巴胺能神經元過度激活和新的關聯性記憶形成關系密切，對于此過程中大腦內以中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)為核心的獎賞神經環(huán)路所具有的調控作用已有諸多文獻進行闡述［1， 20］。Solomon等［21］提出過一個假設，他們認為當某一個體正在體驗令其感到快樂與放松的正向情感時，中樞神經系統(tǒng)也會啟用一些與之相反的，用于降低快樂感的調節(jié)機制。與此相對，是否可能也有一組調節(jié)個體負向情緒的大腦核團及其間的神經環(huán)路也在同時調控著成癮性藥物攝入帶來的個體體驗，甚至在推動著藥物成癮的形成呢？對此，Koob等［19］最初闡述了一個關于反獎賞系統(tǒng)在藥物成癮的發(fā)生發(fā)展過程中所起到作用的構想，即成癮涉及到兩種不同神經環(huán)路的相互作用：一方面是已有的與獎賞相關的中腦多巴胺能神經元系統(tǒng)，另一方面是驅動厭惡性心理的反獎賞系統(tǒng)。

事實上，確實有諸多腦區(qū)在執(zhí)行著上述反獎賞系統(tǒng)的功能?；诋敃r已有的研究，Koob和Moal于2008年正式提出了反獎賞系統(tǒng)概念［22］。值得注意的是，反獎賞系統(tǒng)對成癮性藥物的攝入做出反應的情況在服藥早期就開始了——甚至可能開始于成癮癥狀發(fā)生之前［23］。例如，與尼古丁成癮高度相關的煙堿型乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors， nAChRs）在整個大腦的興奮性和抑制性神經元上都有表達，其在興奮度高時能夠增強抑制，在興奮度低時能夠激活興奮性環(huán)路［24］，證明了尼古丁在其導致成癮的形成過程中所具有的雙向調控作用［25］。在成癮性藥物的攝入仍舊停留在沖動性行為的階段，反獎賞系統(tǒng)作為與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)在功能上對立統(tǒng)一，共同調節(jié)個體因藥物攝入而獲得的興奮與滿足感。而當藥物成癮逐漸發(fā)展為強迫性行為后，患者在行動前會更為易怒，感到焦慮且煩躁，喪失獎勵引發(fā)的動力，其行動目的也更傾向于舒緩上述壓力情緒［19］。在反獎賞系統(tǒng)調控這些負面情緒的過程中，其也在從另一個角度推進著成癮性癥狀的發(fā)展，或者說其對藥物成癮存在著反向推動作用。一個顯著的例子就是在成癮性藥物的戒斷期間，其相應的獎賞閾值會有增加［23］，這一事實已經被早先的多篇研究予以證實［26-28］。這證明了即便在獎賞環(huán)路在接受成癮性藥物刺激后并未被激活的時段，反獎賞系統(tǒng)神經環(huán)路也處于一種敏化狀態(tài)。隨著藥物攝入量和次數的增加，反獎賞系統(tǒng)神經環(huán)路被長期敏化，使得患者在戒斷期間承受成癮導致的諸多負面作用［22］。

2.2對手過程理論從環(huán)路水平而言，這種狀態(tài)的產生依賴于兩種機制的共同作用［22］。其一為系統(tǒng)內神經適應（within-system neuroadaptations），指成癮性藥物攝入后直接產生作用的系統(tǒng)，例如中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。此系統(tǒng)不僅能直接調控成癮性藥物的攝入所造成的影響，并且隨著攝入次數與攝入量的增加，其還能夠改變自身的活性水平以降低藥物的效用。例如隨著阿片類藥物的持續(xù)性給藥，大腦內獎賞環(huán)路所提供的“獎勵效應”會逐漸減弱［29-30］。與之類似，有研究在甲基苯丙胺和海洛因等成癮性藥物的長期攝取過程中［31-32］，觀察到了獎勵閾值隨攝入時間的增加。R.A. Wise所提出的獎賞回路理論指出［33］，當成癮性藥物被攝入后，中腦邊緣皮質多巴胺系統(tǒng)內大量分泌多巴胺，使得腦內神經元所感知到的獎賞程度遠高于正常程度。此種強烈的刺激會使多巴胺受體的表達量降低［34］，導致獎勵回路對獎勵刺激的反應能力和激勵非藥物相關行為的能力降低，相關環(huán)路逐漸脫敏，獎勵閾值逐漸升高，最終加重藥物成癮相關癥狀。

其二為系統(tǒng)間神經適應（between-system neuroadaptation），指在成癮性藥物攝入后被上述系統(tǒng)所激活的其他神經環(huán)路，反獎賞系統(tǒng)即屬于此種情況。在藥物的攝入過程中，反獎賞系統(tǒng)因大腦內受藥物刺激而激活的神經環(huán)路喚醒，與之配合試圖平衡藥物對中樞神經系統(tǒng)造成的影響，并在藥物存在的狀態(tài)下恢復正常生理功能［22］。這解釋了在成癮發(fā)展過程中所發(fā)生的轉變，即從一開始由攝入藥物的獎賞效應驅動，至后續(xù)獎勵系統(tǒng)脫敏后因停藥產生極強的負面效應［16］。

上文中提到Solomon所提出的假設正好與上述兩種機制相互契合。在藥物攝入過程中，存在一個推動大腦習慣于快樂與獎勵的過程，即系統(tǒng)內神經適應的作用；也存在一個與之相對，自動調節(jié)大腦所感受到的快樂與獎勵的機制，即系統(tǒng)間神經適應的作用。前者常常出現在藥物使用后不久的時間范圍內［23］，而后者常常出現在上一過程出現之后。后者的作用最初微弱，但是不僅不會隨著藥物重復攝入而出現脫敏，反而會越來越強。二者之間相互作用，相互調控，共同影響中樞神經系統(tǒng)對同一獎勵的感知，這就是對手過程理論（opponent process theory）。顯而易見的是，成癮發(fā)展過程中上述兩機制的相互競爭與調節(jié)過程涉及大量復雜的神經環(huán)路。這些環(huán)路處理著大腦接受到的信息，影響著我們的快樂、滿足、疼痛和壓迫感［35］。在此過程中，各種成癮性藥物會影響多種神經遞質的釋放水平，改變諸多神經元集群的活動性，進而影響大量大腦區(qū)域［2］。相關環(huán)路在時間尺度和空間尺度上所進行的信息傳遞與處理都極為復雜，因此借助數學模型對其進行處理有助于我們分析它們與成癮癥狀的關系，以及揭示潛在的信息交流過程。Borsook等［35］建立了一個獎賞不足與反獎賞的統(tǒng)合模型，以此觀察調節(jié)大腦獎賞效應、動力和壓力的不同變化是如何相互作用的。大多數相關的模型都專注于神經遞質之中，如多巴胺、強啡肽和促腎上腺皮質激素釋放激素［36］。與此同時也有研究者另辟蹊徑，基于內分泌回路對相關問題進行闡釋。如Karin等［16］對酒精成癮過程中的下丘腦-垂體-腎上腺軸激活內源性阿片類物質的分泌過程進行建模，從內分泌的角度分析了上述兩機制的相互競爭與調解過程，并解釋了相關系統(tǒng)在成癮過程中的脆弱性。Chou等［37］提出了一個簡潔且統(tǒng)一的數學模型，用來解釋成癮相關過程。他們提出的模型不僅與獎勵預測誤差和對抗過程理論等學說在成癮相關發(fā)展過程中對其產生的影響吻合，并且能夠通過調整參數模擬不同效力藥物、患者年齡和遺傳特征的情況，甚至還可以用來探索治療策略。

3 反獎賞系統(tǒng)的解剖結構

不久之前，研究者們認為反獎賞系統(tǒng)主要為泛杏仁核（extended amygdala）區(qū)域［38］，此區(qū)域中的不同核團具有相似的神經元類型和環(huán)路連接。但是近年來，研究者們發(fā)現了諸多同樣執(zhí)行著反獎賞系統(tǒng)相關功能的核團，韁核（habenula， Hb）就是其中最為重要的一個區(qū)域?，F今有研究認為反獎賞系統(tǒng)以外側韁核為核心，由外側韁核復合體與其在中腦、后腦內單胺類神經元的廣泛連接組成［39］。在此我們簡要介紹泛杏仁核和韁核的環(huán)路連接及其功能，并回顧其在成癮相關過程中的功能研究。

3.1泛杏仁核泛杏仁核區(qū)域由杏仁核中央核（central nucleus of the amygdala， CeA）、終紋床核（bed nucleus of the stria terminalis， BNST）和伏隔核殼部（shell of the nucleus accumbens）的過渡區(qū)組成，它們有著相似的神經元組成和環(huán)路連接［40］。這些核團都接受來自基底外側杏仁核和海馬體等區(qū)域的傳入，并向外側下丘腦發(fā)出大量投射。泛杏仁核在情緒相關學習和線索相關的反射形成過程中起到了重要作用［41-42］。對嚙齒動物的研究表明向嗎啡成癮的大鼠CeA腦區(qū)內注射阿片受體拮抗劑會引發(fā)顯著的戒斷癥狀［43］，在嗎啡戒斷期間CeA的小白蛋白陽性中間能神經元放電速率更高，對其進行抑制可以緩解戒斷癥狀［44］。BNST與CeA的神經環(huán)路連接及功能在諸多方面上是相同的［45］，因此其在成癮過程中起到的調控功能與CeA相近。Miles的綜述對BNST參與壓力相關應激和成癮過程提供了具有堅實基礎的見解，為相關成癮形成過程及其治療提供了方法［46］。NAc可分為殼部和核部兩部分［47］，研究人員對伏隔核殼部在成癮過程中的重要調控作用已有一定共識。由于二者之間存在一定程度的連接，伏隔核核部也在成癮過程中起到了一定作用［45］。如嗎啡戒斷期間在整個伏隔核內都可觀察到中棘神經元的突觸傳遞［47］。

在泛杏仁核區(qū)域內與藥物成癮關系密切的數個重要靶標因子之中，促腎上腺皮質素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）是被研究得最全面的分子之一。CRF是一種由41個氨基酸組成的多肽，廣泛存在于泛杏仁核區(qū)域、丘腦、小腦、中腦和后腦等區(qū)域［48］。其主要功能為調控由應激源引發(fā)的神經、激素和行為反應［49］。CRF的釋放有助于加深個體對壓力等負面情感的體驗［50］，與之相對，使用CRF受體抑制劑能夠抑制藥物過量攝入相關癥狀的發(fā)展，也能夠抑制單純的強迫性行為［21， 23］。然而，也有部分研究表明CRF受體抑制劑對于酒精成癮并無顯著性影響［51］。有研究表明上述腦區(qū)中的CRF神經元在條件恐懼、疼痛等負面情感和體驗中起著重要調控作用，如下丘腦室旁核中的CRF神經元對控制個體壓力反應中起到重要作用［52］，Koob等［53］的研究更進一步證實了BNST和CeA中的CRF神經元介導壓力等負面情感和藥物戒斷過程。

3.2韁核韁核常常被分為外側韁核和內側韁核兩個區(qū)域，與大腦對自身行為的靈活調節(jié)和焦慮等疾病狀態(tài)下的行為控制相關，在近來的研究中被認為是反獎賞系統(tǒng)的核心組成部分［18， 54］。韁核幾乎能夠接受來自所有與成癮高度相關大腦區(qū)域的信號，包括中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)、杏仁核、海馬體和PFC等［18， 55］（圖2），且在調控多巴胺能神經元活動性上發(fā)揮重要作用［56］。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)內VTA向NAc的投射是多巴胺中腦邊緣通路的核心，能夠促進個體對正向情緒體驗的感知，而韁核內的GABA能神經元集群能夠抑制VTA內的多巴胺能信號轉導，通常被稱為厭惡回路［57-58］。當外界環(huán)境較好時，韁核內受到抑制的神經元較多，多巴胺能夠從VTA內相應的神經元中釋放出來；但是當個體處境惡化時，外側韁核內的神經元能夠幾乎完全抑制VTA中多巴胺能神經元的活動［39］。有研究者認為從某種角度而言，韁核與中腦多巴胺能神經元的功能可以說是完全相反［59］。如在靈長類動物的研究中，外側韁核和多巴胺能神經元的活性在獲取獎勵和懲罰時均完全相反，并且當獎勵低于預期時，外側韁核的活性也隨之發(fā)生變化，這與外側韁核神經元編碼負向獎勵預測誤差信號的假設一致［60］。在成癮狀態(tài)下，由厭惡性刺激或負向獎勵預測誤差所錯誤激活的韁核信號會破壞獎勵環(huán)路與反獎賞系統(tǒng)之間的平衡［61］。對成人大腦的研究表明，如大麻等非法藥物的使用和吸煙等情況會使得韁核中與其相關的基因表達量上升，且在韁核內也可以檢測到與成癮存在關聯的疾?。ㄈ缪ㄐ纬?、肝硬化、肺炎等）基因的表達量同步上升［62］。

Figure 2.　The brain regions connected with habenular （Hb） complex. Brain regions in dark blue box indicate the Hb inputs， whereas other brain regions in orange box indicate midbrain areas receiving Hb axons. mPFC： medial prefrontal cortex； Sep： septum； EPN： entopedoncular nucleus； LH： lateral hypothalamus； RMTg： rostromedial tegmentum； VTA： ventral tegmental area； SN： substancia nigra； IPN： interpeduncular nucleus.

近年來，大多數有關韁核的研究都將重點放在外側韁核介導其他腦區(qū)，尤其是基底節(jié)功能的作用上［18］。上文已經介紹了外側韁核與多巴胺能神經元活動性相反的特征以及對外側韁核神經元編碼負向獎勵預測誤差的假設。基于相關發(fā)現，研究人員認為外側韁核在獎勵（或懲罰）中的作用使其在成癮等疾病中消極情緒狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展過程中執(zhí)行了重要功能［63-64］。

雖然外側韁核是反獎勵系統(tǒng)中的一個極其重要的腦區(qū)，但是對其的研究并不能完整體現反獎勵系統(tǒng)所具有的所有功能及其實現的機制。一個較為顯著的例子就是許多研究表明外側韁核的神經元活動與回避行為有關，如Root等［65］闡釋厭惡性刺激激活外側韁核神經元至VTA的通路支持了回避行為。但是此類結果與反獎勵系統(tǒng)的激活會加深成癮的強迫性行為之間存在諸多分歧。

相比于外側韁核，對成癮過程中內側韁核所執(zhí)行的調控功能機制研究更少一些。已有研究證實內側韁核在調控尼古丁等成癮性物質的攝入過程中具有一定的調控作用［66-68］。目前韁核的兩區(qū)域間在執(zhí)行的功能及其具體神經機制上有何種聯系仍不甚明確［18］。韁核在成癮形成過程中進行調控的具體神經機制，以及其在成癮發(fā)展不同階段內所具有的功能性變化過程在未來仍需要更加深入的研究。

綜上，我們總結了常見成癮性藥物以及其成癮過程相關的腦區(qū)、神經遞質、神經調質及其導致的成癮癥狀（表1）。需要補充的是，除表中所述分子及相關機制以外，組蛋白乙?；缺碛^遺傳學修飾也在包括可卡因、苯丙胺和甲基苯丙胺等物質的成癮相關過程中起到了重要作用［69-70］。

表1　常見成癮性藥物、調控成癮的腦區(qū)和神經遞質/調質及成癮的癥狀表現

VTA： ventral tegmental area； GABA： gamma-aminobutyric acid； CRF： corticotropin-releasing factor； NAc： nucleus accumbens； nACh： nicotinic acetylcholine； 5-HT： 5-hydroxytryptamin.

4 總結與展望

雖然藥物成癮的發(fā)生發(fā)展過程依賴于大腦生理功能的異?；?。但不同于長久以來的觀點，最近十多年來的研究越來越明顯地揭露出這種異常化過程不僅基于介導自然獎勵的相關環(huán)路發(fā)生的病理性變化，同時也與大腦內的反獎勵系統(tǒng)被不正確激活有著密切關系。以上多種因素共同影響了藥物成癮患者的精神狀態(tài)，推動其不斷產生尋求藥物的動機，導致其在使用藥物的過程中失去對攝入量的把控。固然，對反獎賞系統(tǒng)及其內神經環(huán)路和神經遞質變化的研究僅是對藥物攝入導致成癮相關癥狀的發(fā)生發(fā)展過程相關研究的冰山一角，但是對相關研究和疾病治療而言具有重要意義。相關研究不僅能夠推動我們對健康狀態(tài)下大腦內核團相互作用的神經機制理解，還能推動對病理狀態(tài)下大腦異常癥狀具體成因和機制的分析，不僅能夠幫助我們推動對各類藥物及其引發(fā)的強迫性行為進行治療，還能夠對需要長期攝入成癮性藥物的治療方式進行改良。一個較為顯著的例子就是在疼痛治療過程中長期給予阿片類藥物治療。雖然阿片類藥物治療能夠有效減弱疼痛，但是長期阿片類藥物治療反而無法良好控制疼痛，反而會導致更嚴重的疼痛［77］。對反獎賞系統(tǒng)的研究有助于我們加深對類似現象的理解，對多種長期用藥方案提供行之有效的指導。

在未來，成癮的發(fā)展過程中不同區(qū)域的神經元如何發(fā)生病理性變化，其異常生理活動會對相關上下游區(qū)域造成哪些影響，此過程中的表觀遺傳學變化等，都有待進行更加細致和深入的研究。

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Neural mechanism of drug addiction based on anti-reward system

DENG Yujun， QING Hong， QUAN Zhenzhen△

（，，100081，）

Drug addiction is a type of chronic recurrent brain disease with extremely complicated pathogenesis， which is often manifested as spontaneous and compulsive drug seeking and using behavior. The anti-reward system plays an extremely important role in the occurrence and development of drug addiction-related symptoms. This article provides a brief overview of the formation process， symptom representation， neural mechanism and motivational/behavioral changes of drug addiction and their adversarial process theory， as well as the anatomical structure of the anti-reward system and evidence for its involvement in regulating the occurrence and development of drug addiction. This work helps better understand the neural mechanism of drug addiction through the view of anti-reward system and provides insights for the treatment of related diseases and drug abuse.

drug addiction； anti-reward system； extended amygdala； habenula

1000-4718（2023）07-1302-08

2023-05-18

2023-06-06

13651279055； E-mail： qzzbit2015@bit.edu.cn

R338.2； R742； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.07.018

［基金項目］科技部“科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究”重大項目（No. STI2030-Major Projects 2022ZD02068000）；北京市科技創(chuàng)新計劃項目（No. 20220484083）

（責任編輯：宋延君，羅森）