胃食管反流病的食管動力異常研究進展

王 艷 林 琳 姜柳琴

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指由胃內容物反流入食管所引起的一系列不適癥狀和(或)并發(fā)癥[1]。有研究[2]顯示全球GERD平均發(fā)病率約為13.3%，且呈逐年升高的趨勢。目前認為食管動力異常與GERD密切相關。本文就食管動力異常在GERD中的作用及其研究進展作一綜述。

一、GERD發(fā)病中的食管動力異常

GERD的病理生理機制主要為抗反流屏障功能失調和食管清除功能受損。食管動力異常時，可通過一過性下食管括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)、下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)壓力(LESP)降低、胃食管連接處(esophagogastric junction, EGJ)功能破壞以及食管體部運動異常等多種機制參與GERD發(fā)病。

1. TLESR：TLESR是指無吞咽時正常LESP下出現(xiàn)的LES松弛，同時伴膈肌收縮抑制[3]。GERD可能與TLESR期間異常的反流特點有關，而與頻率無關。Mittal等[4]發(fā)現(xiàn)GERD患者與健康志愿者之間TLESR發(fā)生率并無明顯差異。Trudgill等[5]的研究納入了與GERD患者性別、年齡相匹配的健康志愿者，結果發(fā)現(xiàn)兩組TLESR發(fā)生率無明顯差異，但GERD組TLESR與酸反流的關系更密切(65%對37%)。Ribolsi等[6]比較了非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)與健康志愿者的高分辨率食管測壓(high resolution manometry, HRM)結果，發(fā)現(xiàn)NERD患者TLESR期間反流頻率更高，反流類型以液體反流和混合反流為主。GERD患者TLESR期間異常的反流特點可能與遠端食管縱肌收縮有關，遠端食管縱肌收縮時，EGJ結構改變、LES與膈肌腳松弛分離，導致反流。

2. LESP降低：LES是防御胃食管反流的重要屏障，健康個體靜息狀態(tài)的LESP一般為10～30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[7]。van Hoeij等[8]證實，GERD患者基線LESP較正常人明顯下降(10 mm Hg對13.2 mm Hg，P=0.034)。對不同分型、病變嚴重程度的GERD患者，LESP降低程度亦不同。Dent等[9]檢測了GERD患者644次反流中LESP變化，結果顯示93%的反流事件中LESP下降，且食管損傷程度越嚴重，LESP下降越明顯。Savarino等[10]將755例患者分為NERD、Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)、糜爛性食管炎(erosive esophagitis, EE)和功能性燒心組，并行食管測壓和pH阻抗監(jiān)測，結果顯示EE組和BE組平均LESP最低，NERD組其次，但三組LESP均低于健康對照組。LESP降低時，EGJ與胃之間的壓力梯度被破壞，反流物更容易進入食管，導致GERD的發(fā)生。

3. EGJ功能損害：EGJ及其周邊結構(LES、膈肌腳、胃食管瓣閥、膈食管韌帶和胃套索纖維等)共同構成了抗反流屏障，其功能損害與反流事件息息相關[11]。第3版芝加哥分類[12]提出用3個呼吸周期內的平均EGJ呼氣壓和EGJ吸氣壓來計算EGJ壓力。EGJ吸氣壓增加幅度降低是食管炎的獨立預測因素。Pandolfino等[13]發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，合并或不合并食管裂孔疝(hiatus hernia, HH)的GERD患者的EGJ更松弛、開放更寬，該差異并不能完全由HH或LESP改變來解釋，很可能受膈肌腳功能、膈食管韌帶完整性、LES肌層厚度的影響。Xiao等[14]通過三維高分辨率食管測壓(3D-HRM)分析發(fā)現(xiàn)，GERD患者EGJ收縮力遠低于正常人，且與酸暴露時間相關，表明EGJ功能正常對防止胃食管反流有重要作用。EGJ的解剖學退變可能通過改變EGJ擴張性、增加反流物體積、降低食管清除能力，從而參與GERD的發(fā)病[15]。

4. 食管體部運動障礙：與GERD發(fā)生密切相關的食管體部運動障礙主要為無效食管運動(ineffective esophageal motility, IEM)。參照第3版芝加哥分類，IEM定義為>50%的無效吞咽(食管遠端收縮積分<450 mm Hg·s·cm)[12]。Fornari等[16]將GERD患者分為無IEM、輕度IEM和重度IEM組，發(fā)現(xiàn)重度IEM患者食管清除能力下降和酸暴露時間延長，其余兩組無明顯異常表現(xiàn)。Jiang等[17]發(fā)現(xiàn)難治性GERD患者的酸暴露、異常弱酸反流和長期酸反流與IEM有關，表明IEM可能是難治性GERD的原因。Richter等[18]發(fā)現(xiàn)當食管遠端收縮幅度降至30 mm Hg以下時，食團推進速度減慢，食管清除率顯著降低，同時二次蠕動功能下降、酸暴露時間延長，食管黏膜損傷明顯，可能是IEM誘導GERD的原因。

此外，GERD患者往往存在數(shù)種食管動力異常重疊。如IEM患者通常伴有LES收縮力下降、LESP降低。EGJ功能依賴于周圍括約肌，LESP降低影響EGJ功能，同時TLESR的發(fā)生率更高。

二、食管動力檢測新技術

目前食管動力異常的診斷金標準為食管測壓技術。國內共識并不推薦將檢測食管動力作為GERD的常規(guī)診斷方法[19]，但當質子泵抑制劑(PPI)試驗、內鏡檢查和反流監(jiān)測均無法明確GERD時，食管動力檢測可作為輔助診斷方法。此外，食管動力檢測還可排除原發(fā)性食管動力障礙疾病、對抗反流手術進行術前評估、對LES進行定位、評估EGJ形態(tài)和功能等。

1. HRM：HRM能直觀地顯示吞咽期間全食管腔內的壓力變化，反映食管括約肌的動態(tài)活動、食管節(jié)段性蠕動、EGJ的功能、形態(tài)特征。Roman等[20]發(fā)現(xiàn)HRM檢測健康志愿者TLESR的準確性更高、重復性更好，可作為檢測TLESR的金標準。Bogte等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)測壓相比，HRM能更好地重現(xiàn)健康志愿者LES靜息壓和松弛壓等數(shù)據(jù)，進一步肯定了HRM的應用價值。

由于EGJ形態(tài)不斷發(fā)生變化，其功能的量化評估一直是一個難題。里昂共識[22]建議：①評估EGJ解剖形態(tài)，將EGJ形態(tài)分為3型：膈肌腳與LES不分離、膈肌腳與LES分離<3 cm以及膈肌腳與LES分離≥3 cm。②計算EGJ收縮積分(EGJ-CI)，可反映EGJ長度以及收縮情況[23]。Tolone等[24]發(fā)現(xiàn)，GERD患者的EGJ-CI顯著低于功能性燒心組，其診斷GERD的敏感性和特異性分別為89%和63%。但目前EGJ-CI的計算方法尚未統(tǒng)一，臨界值亦無統(tǒng)一標準。

總之，HRM的發(fā)展進一步完善了對TLESR、LESP和EGJ的評估，為理解EGJ在反流中的作用提供了依據(jù)。但HRM結果異常的患者也可能無癥狀，對HRM結果的過度解釋可能導致不必要的治療。

2. 阻抗聯(lián)合測壓法：高分辨率阻抗-測壓技術(high resolution impedance manometry, HRIM)將多通道腔內阻抗傳感器結合至HRM導管，使食團傳輸特征與食管壓力數(shù)據(jù)相結合，完善對食管癥狀的評估。Ravi等[25]對GERD患者行HRIM和阻抗-pH監(jiān)測，結果顯示GERD患者酸暴露時間更長、基線阻抗值更低，HRIM與24 h阻抗-pH監(jiān)測結果相一致(r=0.59,P<0.000 1)，HRIM對GERD有較好的診斷準確性(AUC為0.931)。Yadlapati等[26]的研究給予94例對PPI無應答的患者行HRIM，發(fā)現(xiàn)HRIM可有效區(qū)分反流、反芻和噯氣，并明確患者對PPI無應答的原因(酸反流、弱酸反流、非酸反流)，有助于采取更合理的治療。

3. 3D-HRM：3D-HRM導管裝置由標準HRM傳感器和3D-HRM傳感器兩部分組成，可全方位觀察EGJ功能[14]。Lin等[27]通過對健康志愿者行3D-HRM和HRM檢查，結果顯示3D-DHA與EGJ-CI相關，3D-LESP與EGJ壓力相關，能準確評估EGJ壓力和收縮功能，說明3D-HRM技術有望成為GERD分型和抗反流屏障功能的定量分析方法。

4. 內鏡下功能性腔內成像探針(EndoFLIP)：EndoFLIP技術通過內鏡將探針送入目的區(qū)域，該探針能定量探測腔內壓力和橫截面積，并將數(shù)據(jù)轉換為擁有不同內徑的圓柱樣圖形來反映EGJ壓力和順應性。Kwiatek等[28]使用EndoFLIP發(fā)現(xiàn)，GERD患者EGJ擴張性為健康對照組的2～3倍，表明EndoFLIP有助于判斷對手術可能有效的患者。Fukazawa等[29]通過EndoFLIP評估健康志愿者服用莫沙必利前后的EGJ順應性，發(fā)現(xiàn)莫沙必利可改善遠端食管收縮功能、降低EGJ順應性，表明EndoFLIP可用于評估促動力藥物的療效。Perretta等[30]發(fā)現(xiàn)，在抗反流手術中應用EndoFLIP技術可指導手術準確定位，改善手術結局。

三、GERD動力異常的治療

GERD的首選治療藥物是PPI，但PPI對部分GERD無效。GERD的其他有效治療方法還包括促動力藥、TLESR抑制劑、抗反流手術、內鏡下治療、LES電刺激等[31]。

促動力藥在GERD治療中可能起一定作用。Cho等[32]將GERD患者分為埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利組和埃索美拉唑聯(lián)合安慰劑組，治療4周后發(fā)現(xiàn)，79%的患者恢復了食管正常蠕動功能，莫沙必利組患者遠端食管蠕動波幅較治療前增加。

近年多項研究將抑制TLESR作為治療GERD的靶點。TLESR主要機制是胃擴張，其迷走神經(jīng)通路主要受體為γ-氨基丁酸B型(GABAB)和代謝型谷氨酸受體(mGluRs)。巴氯芬為典型的GABAB抑制劑，可有效改善反流頻率、酸暴露時間、24 h食管pH值，緩解GERD的癥狀，但因嗜睡、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應而使其臨床應用受限[33]。Zerbib等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，mGluRs負性變構調節(jié)劑ADX10059可改善GERD患者反流和燒心癥狀、減少抗酸藥物的使用，且患者的耐受性較好，僅少數(shù)出現(xiàn)輕微眩暈等不適。

難治性GERD患者或無法長期耐受PPI治療的患者可考慮外科治療。近年來內鏡下射頻消融術已在臨床上廣泛應用，可降低EGJ順應性、減少TLESR頻率、增加LES厚度，減少反流[35]，胃底折疊手術失敗者選擇射頻消融可有較好的療效[36]。LES電刺激或許是可有效治療GERD的新方法，Rodríguez等[37]對接受LES電刺激治療的GERD患者隨訪3年，結果顯示患者酸暴露、癥狀評分和PPI用量均明顯改善。

四、總結

食管動力異常參與了GERD的整個病理過程，但具體機制尚不清楚，未來仍需大規(guī)模研究進一步明確食管動力異常與GERD的因果關系、糾正食管動力異常的方法以及恢復食管動力，這對GERD的預防和治療具有重要的臨床意義。