難治性變應(yīng)性鼻炎手術(shù)治療的進(jìn)展▲

何光耀 謝 貌 牛志杰 劉 磊 李靜雨 李杰恩 譚頌華 唐安洲

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，南寧市 530021)

【提要】 變應(yīng)性鼻炎的患病率呈現(xiàn)逐年快速上升的趨勢，鼻內(nèi)鏡外科手術(shù)成為治療難治性變應(yīng)性鼻炎的重要輔助手段。本文對治療難治性變應(yīng)性鼻炎的手術(shù)進(jìn)展進(jìn)行綜述，綜合分析與評價(jià)不同的手術(shù)方式，為難治性變應(yīng)性鼻炎患者提供精準(zhǔn)、安全、高效的治療方案。

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特異性體質(zhì)的患者在接觸變應(yīng)原后，由IgE介導(dǎo)發(fā)生致敏-激發(fā)反應(yīng)，導(dǎo)致鼻部的非感染性慢性炎癥。AR在臨床中主要表現(xiàn)為鼻癢、流清涕、打噴嚏、鼻塞，且常伴有鼻竇炎，甚至可誘發(fā)哮喘危及生命。流行病學(xué)調(diào)查顯示，AR的患病率呈現(xiàn)逐年快速上升的趨勢，中國AR的患病率已從2005年的11.1%上升到2011年的17.6%，尤其北京的患病率從8.7%上升到20.2%[1]。目前全球的AR患者估計(jì)已達(dá)6億，這對人類健康與社會經(jīng)濟(jì)造成了巨大的負(fù)面影響，因此對AR的控制與治療成為醫(yī)學(xué)研究的難點(diǎn)。我國《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》提出了包括健康教育、環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和“防治結(jié)合、四位一體”的治療方案[2]，大部分患者得到了有效治療，但仍存在約20%的嚴(yán)重AR患者未能得到有效控制[3]。Bousquet等[4]將藥物及免疫治療未能控制的AR定義為嚴(yán)重的慢性上呼吸道疾病。國外的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，藥物及免疫治療未能控制的AR比例達(dá)18.9%[5]，國內(nèi)學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)藥物及免疫治療后未能控制的AR比例達(dá)26.1%[6]，此類治療效果不佳的AR在臨床上也稱為難治性鼻炎。近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，鼻內(nèi)鏡外科手術(shù)治療作為治療難治性AR的輔助手段正逐漸得到認(rèn)可，我國的《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》中也強(qiáng)調(diào)了手術(shù)的適應(yīng)證與禁忌證，對難治性AR的手術(shù)進(jìn)行了規(guī)范。本文對AR手術(shù)的進(jìn)展及療效進(jìn)行綜述。

1 外科手術(shù)治療AR的理論基礎(chǔ)

改善鼻腔通氣功能的下鼻甲成形術(shù)和降低鼻黏膜高反應(yīng)性的副交感神經(jīng)切斷術(shù)是我國《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》(2015年，天津)中明確指出的2種主要手術(shù)方式[2]。美國2015年的《變應(yīng)性鼻炎指南》與2008年的《變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響指南》觀點(diǎn)基本一致，認(rèn)為以持續(xù)性鼻塞或清水樣分泌物增加為主要癥狀的常年性AR，在藥物療效欠佳的前提下，可考慮行下鼻甲成形術(shù)治療，特別是下鼻甲黏膜下減容術(shù)。

下鼻甲的收縮與分泌是由鼻腔的副交感神經(jīng)調(diào)控，其神經(jīng)叢節(jié)后纖維來源于蝶腭神經(jīng)節(jié)，且黏膜內(nèi)腺體的周圍存在著由特異性膽堿能神經(jīng)節(jié)細(xì)胞聚集而成的微神經(jīng)節(jié)，這些微神經(jīng)節(jié)調(diào)節(jié)控制腺體細(xì)胞的分泌功能[7]。依據(jù)下鼻甲的解剖及神經(jīng)調(diào)控的機(jī)制，下鼻甲黏膜下減容術(shù)不僅能增加鼻腔有效通氣，而且減少了膽堿能微神經(jīng)節(jié)的數(shù)量，因此降低了鼻黏膜的高反應(yīng)性。

副交感神經(jīng)切斷術(shù)的理論基礎(chǔ)主要是神經(jīng)-免疫相互調(diào)節(jié)機(jī)制。鼻黏膜發(fā)生變態(tài)反應(yīng)性炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞包括Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、Treg細(xì)胞等，其中肥大細(xì)胞與鼻腔感覺神經(jīng)末梢具有構(gòu)筑關(guān)系，相互伴行、相互影響[8]，當(dāng)鼻黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，肥大細(xì)胞脫顆?？舍尫沤M胺等炎性介質(zhì)，也可產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，例如IL-4、IL-3、IL-5、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、TNF-α等。這些炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子刺激伴行的感覺神經(jīng)末梢，感覺刺激信號通過軸索反射傳遞給副交感的神經(jīng)末梢，導(dǎo)致其釋放各種神經(jīng)肽類物質(zhì)，其中以P物質(zhì)最為重要[9]；同時(shí)，感覺神經(jīng)也可將刺激信號傳遞至中樞，引起中樞反應(yīng)致敏，中樞進(jìn)一步通過傳出神經(jīng)釋放神經(jīng)肽，加重鼻黏膜的局部炎癥反應(yīng)，形成局部-中樞-局部的神經(jīng)致敏惡性循環(huán)，故神經(jīng)調(diào)控因素在AR的發(fā)病過程中扮演著非常重要的角色[10]。近來的研究表明，Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞(group 2 innate lymphoid cells，ILC2s)與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出的激素血管活性腸肽信號可以刺激ILC2s分泌IL-5和IL-13，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞聚集產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[11]。局部組織接觸變應(yīng)原后，可迅速誘導(dǎo)ILC2s的活化及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，因此對ILC2s的早期干預(yù)能有效阻斷炎性級聯(lián)向更嚴(yán)重的方向發(fā)展[12]。

我國《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》以及2017年日本的《變應(yīng)性鼻炎指南》將翼管神經(jīng)切斷術(shù)與鼻后神經(jīng)切斷術(shù)都推薦為治療難治性AR的手術(shù)方式，目的就是阻斷分布在鼻腔的交感和副交感纖維在變態(tài)反應(yīng)中的神經(jīng)軸突反射，降低鼻腔黏膜的高敏感性和減少神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放，進(jìn)而打破神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的惡性循環(huán)，從而達(dá)到治療的目的。

2 外科手術(shù)方式及療效

2.1 下鼻甲成形術(shù) 下鼻甲成形術(shù)包括下鼻甲部分切除術(shù)、下鼻甲黏膜下減容術(shù)等，目的是通過縮小下鼻甲體積擴(kuò)充鼻腔容積及增加鼻腔通氣。鼻塞癥狀主要是由IgE介導(dǎo)的炎癥引起鼻黏膜血管充血、黏膜水腫及其固有層增厚，致使下鼻甲體積增大后阻礙通氣，鼻塞對AR患者生活質(zhì)量的影響程度要高于其他癥狀[13]。有學(xué)者[14]對比分析了6種下鼻甲手術(shù)方法的長期效果，術(shù)后隨訪6年，發(fā)現(xiàn)只有下鼻甲黏膜下減容術(shù)不僅改善了鼻腔通氣，而且保持了鼻黏膜的纖毛功能和鼻腔局部IgA分泌功能，同時(shí)配合下鼻甲外移術(shù)，可長期改善患者的鼻塞癥狀。Chen等[15]隨訪3年觀察了160例行下鼻甲減容術(shù)的常年性AR患者，其癥狀、鼻腔阻力及纖毛功能均有明顯改善。Lee[16]利用微動力鉆對60例患者進(jìn)行了不同方式的下鼻甲減容術(shù)，術(shù)后隨訪1年，發(fā)現(xiàn)患者鼻塞及其他癥狀均有明顯緩解。近年來，下鼻甲部分切除術(shù)因不能保留鼻甲生理功能已經(jīng)逐漸被黏膜下減容術(shù)所替代，激光、射頻消融、微動力鉆、等離子消融等各種先進(jìn)技術(shù)在術(shù)中廣泛運(yùn)用，尤其等離子消融技術(shù)憑其簡單、微創(chuàng)的優(yōu)勢得到推廣應(yīng)用。下鼻甲成形術(shù)主要解決鼻塞癥狀，雖然對于其他癥狀也有一定緩解，但是遠(yuǎn)期療效不佳，隨訪3年后總的癥狀改善率僅有約50%[17]，需要結(jié)合其他治療方式來治療難治性AR。

2.2 翼管神經(jīng)切斷術(shù) 翼管神經(jīng)是巖淺大神經(jīng)副交感纖維與巖深神經(jīng)交感纖維組成的混合神經(jīng)，經(jīng)破裂孔出顱后，在翼管內(nèi)穿行進(jìn)入蝶腭神經(jīng)節(jié)，由此發(fā)出節(jié)后纖維支配鼻腔中約3/4區(qū)域的血管收縮和腺體分泌，同時(shí)還發(fā)出淚腺支、咽支以及硬腭支。翼管神經(jīng)的解剖位置較深，根據(jù)解剖不同可分為3種類型，其定位暴露困難，導(dǎo)致早期傳統(tǒng)的翼管神經(jīng)手術(shù)出現(xiàn)較多并發(fā)癥，如硬腭瘺、視力損害、眼肌麻痹、淚液分泌減少、嚴(yán)重出血等，使傳統(tǒng)術(shù)式未能廣泛開展，因此變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA)指南中不建議采用翼管神經(jīng)切斷術(shù)治療AR。隨著鼻內(nèi)鏡外科技術(shù)、高分辨率影像技術(shù)及導(dǎo)航系統(tǒng)的發(fā)展，手術(shù)并發(fā)癥明顯減少，經(jīng)鼻內(nèi)鏡精準(zhǔn)化行翼管神經(jīng)切斷術(shù)得到了越來越多的應(yīng)用與認(rèn)可。翼管神經(jīng)切斷術(shù)具有良好的近期與遠(yuǎn)期臨床效果， Su等[18]在內(nèi)鏡下經(jīng)鼻腔入路治療難治性AR，短期癥狀控制率達(dá)90%。有學(xué)者術(shù)后對患者隨訪3～6年，總體癥狀顯著改善率達(dá)64.7%，改善率為24.7%，復(fù)發(fā)率為10.6%，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，總癥狀改善率顯著高于保守藥物治療及下鼻甲減容術(shù)[17，19]。有文獻(xiàn)報(bào)道[20]，慢性鼻竇炎伴中重度AR患者在鼻竇炎手術(shù)的同時(shí)行選擇性翼管神經(jīng)切斷術(shù)能得到更好的療效，有效率達(dá)94.6%，為慢性鼻竇炎的治療提供了新的思路。

單側(cè)翼管神經(jīng)切斷術(shù)對于雙側(cè)鼻部癥狀的改善同樣具有較好療效，冀永進(jìn)等[21]對40例AR患者行單側(cè)經(jīng)蝶竇翼管神經(jīng)切斷術(shù)，顯著改善率為85%，但術(shù)后12.3%的患者短期內(nèi)出現(xiàn)術(shù)側(cè)腭部麻木，以及有24.6%的患者出現(xiàn)術(shù)側(cè)眼干、無淚、眼困等癥狀。Robinson等[22]對9例患者先行單側(cè)翼管神經(jīng)切斷術(shù)，若效果不佳，再行另一側(cè)翼管神經(jīng)切斷術(shù)，隨訪25個(gè)月，僅1例患者效果不佳。翼管神經(jīng)單側(cè)切斷術(shù)對雙側(cè)鼻腔均有明顯療效的機(jī)制仍需要進(jìn)一步臨床和動物實(shí)驗(yàn)闡明，但是其提示了手術(shù)階梯化與微創(chuàng)化的探索方向。

翼管神經(jīng)切斷術(shù)可改善變應(yīng)性哮喘的發(fā)作，雙側(cè)翼管神經(jīng)切斷術(shù)后的患者變應(yīng)性鼻炎和哮喘改善率分別達(dá)90.6%和45.3%[23]。翼管神經(jīng)切斷術(shù)雖然療效顯著，但其導(dǎo)致的并發(fā)癥也不可忽視。由于翼管神經(jīng)發(fā)出分支支配淚腺，因此總干切斷后會引起輕度眼干，發(fā)生率達(dá)23%～28%，但短期內(nèi)可以緩解或代償。鼻腔干燥、硬腭麻木這些并發(fā)癥都可自行緩解[17-18，24]。

總的來說，翼管神經(jīng)切斷術(shù)對于AR患者的近期及遠(yuǎn)期療效確切，甚至對于變應(yīng)原所致的哮喘也有效，但仍有10%～15%的患者效果不佳，約10%的患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，手術(shù)的并發(fā)癥尤其是眼干癥的發(fā)生率較高，同時(shí)對術(shù)者的內(nèi)鏡技術(shù)及解剖知識要求較高，因而該手術(shù)的廣泛開展受到一定限制。

2.3 鼻后神經(jīng)切斷術(shù) 鼻后神經(jīng)是由翼管神經(jīng)節(jié)后纖維與上頜神經(jīng)的感覺纖維混合組成，屬于翼管神經(jīng)在鼻腔分布的末梢神經(jīng)，分為鼻后上神經(jīng)內(nèi)側(cè)支、外側(cè)支及鼻后下神經(jīng)，支配下鼻甲、中鼻甲、鼻中隔黏膜的收縮與分泌功能。鼻后神經(jīng)切斷術(shù)被認(rèn)為是替代翼管神經(jīng)切斷術(shù)的一種改良手術(shù)，1997年首次由國外學(xué)者Kikawada在鼻內(nèi)鏡下成功完成。鼻后神經(jīng)走行于鼻腔黏膜下，相對于翼管神經(jīng)較易暴露，不需要開放蝶竇或者損傷骨性結(jié)構(gòu)，手術(shù)創(chuàng)傷較小，而且大量臨床研究報(bào)道該手術(shù)療效與翼管神經(jīng)切斷術(shù)相當(dāng)。Ikeda等[25]采用鼻后神經(jīng)切斷術(shù)聯(lián)合下鼻甲成形術(shù)治療難治性AR，顯著改善率達(dá)80%，在隨訪4年的時(shí)間內(nèi)癥狀無明顯加重傾向。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道鼻后神經(jīng)切斷術(shù)對于AR短期有效率可達(dá)100%[26]。劉懷濤等[27]運(yùn)用該手術(shù)治療AR，未發(fā)生明顯并發(fā)癥，短期取得了良好的療效，術(shù)后鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢等癥狀均明顯緩解，但遠(yuǎn)期療效仍在觀察。日本學(xué)者運(yùn)用鼻后神經(jīng)切斷術(shù)聯(lián)合下鼻甲手術(shù)治療日本花粉癥，被證明非常有效[28]，為治療藥物控制不佳的季節(jié)性AR提供了新的手術(shù)策略。鼻后神經(jīng)各分支的支配及功能均有不同，選擇性切除術(shù)能很好地達(dá)到精準(zhǔn)化的目的。Takahara等[29]回顧性分析了23例癥狀嚴(yán)重的AR患者的病歷資料，鼻后神經(jīng)切斷術(shù)后平均12個(gè)月癥狀評分下降70.2%，切除鼻后神經(jīng)大于2個(gè)分支的患者改善更顯著。

目前，鼻內(nèi)鏡下等離子消融與暴露神經(jīng)分支后的精細(xì)化切除是該手術(shù)的主要技巧。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，國外已有學(xué)者運(yùn)用冷凍技術(shù)對AR及慢性鼻炎進(jìn)行鼻后神經(jīng)消融，也取得了較理想的效果[30]?？偟膩碚f，鼻后神經(jīng)切斷術(shù)具有微創(chuàng)、近期效果顯著、并發(fā)癥較少、手術(shù)簡單易行等優(yōu)點(diǎn)，但遠(yuǎn)期效果有待觀察，隨機(jī)對照的循證依據(jù)不足。

2.4 篩前神經(jīng)切斷術(shù) 篩前神經(jīng)來源于三叉神經(jīng)的眼神經(jīng)，包含副交感神經(jīng)與感覺神經(jīng)，分為內(nèi)、外側(cè)支，分別走行于鼻中隔前上部與鼻丘的黏膜內(nèi)，主要與AR的鼻癢、打噴嚏的產(chǎn)生密切相關(guān)， 篩前神經(jīng)切斷術(shù)可明顯緩解上述癥狀。以此為依據(jù)，國內(nèi)已有大量篩前神經(jīng)切斷術(shù)的病例報(bào)道，臨床效果明顯，表明運(yùn)用等離子消融技術(shù)行此手術(shù)是安全有效且簡單易行的。梁恒偉[31]對490例AR患者運(yùn)用等離子篩前神經(jīng)鼻腔分支切斷術(shù)，其有效率為91.8%，明顯高于藥物治療組的75.5%；常秀華[32]行鼻內(nèi)窺鏡下等離子射頻篩前神經(jīng)切斷術(shù)及下鼻甲減容術(shù)治療AR患者2 823例，總有效率為98.6%，無明顯并發(fā)癥發(fā)生；王桂芳等[33]對552例常年性AR患者行類似手術(shù)，結(jié)果顯示顯效率為80.79%，有效率為15.22%，無效率為3.99%。在評估長期療效方面，篩前神經(jīng)切斷術(shù)總有效率呈現(xiàn)遞減的趨勢；陳世強(qiáng)等[34]行鼻內(nèi)鏡下射頻熱凝鼻后下神經(jīng)、篩前神經(jīng)治療常年性變應(yīng)性鼻炎，術(shù)后0.5年、1年、2年觀察組的總有效率分別為100%、95%、82.5%，長期療效的不確定性可能與神經(jīng)的再生或代償有關(guān)，需要進(jìn)一步研究其原因。

總之，篩前神經(jīng)切斷術(shù)，近期療效確切，手術(shù)簡單易行，并發(fā)癥少，但是存在著篩前神經(jīng)及其分支可視化的難題，因此手術(shù)方式缺乏規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。該手術(shù)常與下鼻甲減容等其他手術(shù)同步進(jìn)行，導(dǎo)致術(shù)后效果評價(jià)不夠規(guī)范，雖然手術(shù)病例較多，但仍缺乏隨機(jī)對照隊(duì)列研究及高質(zhì)量的文獻(xiàn)支持其確切療效。

3 小結(jié)與展望

外科手術(shù)治療是輔助治療難治性AR的有效手段，需要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證及禁忌證。不同的術(shù)式各有優(yōu)缺點(diǎn)，需根據(jù)患者的癥狀選擇手術(shù)方式以達(dá)到精準(zhǔn)化的治療。已有文獻(xiàn)證明多靶點(diǎn)聯(lián)合手術(shù)治療難治性AR的有效性[35]。翼管神經(jīng)或鼻后神經(jīng)切斷術(shù)后鼻漏癥狀可得到明顯抑制；篩前神經(jīng)切斷術(shù)可顯著降低鼻黏膜的敏感性，從而使鼻癢及打噴嚏癥狀得到明顯改善；下鼻甲手術(shù)對減輕鼻塞療效顯著，同時(shí)也能短期減少鼻腔分泌物。以癥狀為依據(jù)，選擇多靶點(diǎn)手術(shù)成為外科治療難治性AR的趨勢。

綜合不同手術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)，與AR的階梯治療方案類似，實(shí)施階梯性手術(shù)的方案也具有重要意義，例如鼻后神經(jīng)切斷術(shù)-單側(cè)翼管神經(jīng)切斷術(shù)-雙側(cè)翼管神經(jīng)切斷術(shù)，以微創(chuàng)為原則逐步選擇神經(jīng)分支至主干的手術(shù)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。AR的治療仍以藥物、免疫治療為主，作為輔助的手術(shù)治療需要嚴(yán)格遵循適應(yīng)證，謹(jǐn)慎選擇。鼻部副交感與感覺神經(jīng)的切斷屬于破壞局部神經(jīng)生理反射的一種方式，因此神經(jīng)切斷術(shù)治療AR未能在世界范圍內(nèi)得到充分認(rèn)可。隨著研究的深入，AR的神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)機(jī)制已成為新的熱點(diǎn)，期待利用表觀遺傳學(xué)及基因組學(xué)的方法研究難治性AR而取得進(jìn)展，同時(shí)期待更充分的隨機(jī)雙盲對照研究為外科治療難治性AR提供循證依據(jù)，也為發(fā)病率日趨增長的AR患者提供精準(zhǔn)、安全、高效的治療方案。