靜脈血栓栓塞癥診治的最新關注

張福先

（首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院血管外科，北京 100038）

眾所周知，圍術期住院病人有四大常見并發(fā)癥：肺內(nèi)感染、尿路感染、褥瘡、深靜脈血栓（deep vein thrombosis,DVT）。一些看似成功或完美的手術卻偶有遺憾地毀于上述四大并發(fā)癥。盡管如此，但還是應清醒地認識到，這些并發(fā)癥不是不可抗拒的，而是通過積極的努力完全可以防控。近年來隨著時代發(fā)展、科技進步，以及新型設備和藥物的開發(fā)與臨床應用，前三個并發(fā)癥已得到很好的控制，唯有DVT還時常帶來很多麻煩甚至醫(yī)療糾紛，困擾著臨床醫(yī)師，因此DVT是當今值得特別關注的問題之一。肢體DVT是臨床上常見疾病，除給病人帶來的危害除疾病本身外，還有危及生命的肺動脈栓塞（pulmonary embolism,PE）和影響生存質(zhì)量的血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome,PTS）。因此，近代觀點認為，DVT與PE在發(fā)病上具有一致性，是同一疾病在不同階段、不同部位的兩種表現(xiàn)形式，被統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥 （venous thromboembolism,VTE）。VTE是危及全球的疾病。世界上每16秒就有1個人發(fā)生VTE，每37秒就有1個人因VTE死亡[1]。2004年至2016年間，VTE在中國香港從最初每年28.1例/10萬增長為48.3例/10萬，其增加原因主要是人口的老齡化 （65歲以上的老人增多）和惡性腫瘤病人增多[2]。1998年，作者首先在國內(nèi)開展了DVT形成與PE發(fā)生關系的相關前瞻性研究[3]。結果表明：DVT形成后的病人中，約有45%可以發(fā)生PE，其中72%的病人無任何臨床癥狀，由此提出：無癥狀性PE、有癥狀性PE和致死性PE的臨床分型。PE是臨床上病人發(fā)生急性猝死的主要原因之一，約占院內(nèi)死亡的10%[4]。盡管近年來已經(jīng)得到廣泛重視，采用了較好的預防手段，但發(fā)生率仍為22%～24%，死亡率5%[5]。我國是世界上人口最多的國家，按發(fā)病比例計算，同樣也擁有最多的VTE病人，因此必須重視VTE的防治。為此本文就VTE診治的相關最新進展與關注點進行如下論述。

穩(wěn)定性血栓與不穩(wěn)定血栓

根據(jù)傳統(tǒng)的觀念，DVT的分型為：急性（發(fā)病2周內(nèi)）、亞急性（發(fā)病 2～4周）、慢性（發(fā)病超過4周），這種分型的依據(jù)是對血栓從形成到機化的病理生理變化規(guī)律的認識。但問題是上述分型針對已經(jīng)形成的靜態(tài)血栓，而臨床上在筆者所診治的DVT病人中，一些血栓在未得到很好控制的情況下，是在不斷地繁殖和發(fā)展的，應以哪個時間段形成的血栓來規(guī)劃分型呢？這很困難，但血栓的分型對治療策略的選擇又至關重要，因此這個問題需認真對待和解決。

筆者認為單純用發(fā)病的時間長短來規(guī)劃血栓的分型不夠合理和科學。按照辯證唯物的邏輯分析，機體本身既然無論是在生理情況下還是在病理狀態(tài)下都有血栓形成的功能，那么就同時有血栓清除的功能，只是清除能力的大小有別而已。當機體的血栓形成能力高于血栓的清除能力時，血栓繁殖發(fā)展，疾病進展，此時為負態(tài)平衡。當血栓的清除能力高于血栓的形成能力時，為正態(tài)平衡，此時疾病向好的方向發(fā)展。然而，無論是正態(tài)還是負態(tài)平衡，作者認為在臨床上都應歸為不穩(wěn)定血栓。只有當血栓的清除能力與血栓的形成能力相等時，才是穩(wěn)定性平衡或穩(wěn)定性血栓。因此，作者提出用穩(wěn)定與不穩(wěn)定血栓的理念來科學地規(guī)劃血栓的分型。對于VTE病人，需要干預的是負態(tài)平衡的人群，使負態(tài)平衡狀態(tài)轉(zhuǎn)向正態(tài)平衡，從而最終達到穩(wěn)定平衡狀態(tài)。當前在臨床上判斷血栓的穩(wěn)定性與不穩(wěn)定性的指標還沒有明確，現(xiàn)在主要依據(jù)為：癥狀穩(wěn)定，體征穩(wěn)定，D2聚體(纖維蛋白降解產(chǎn)物)正常，B超檢查顯示非新鮮血栓。穩(wěn)定性血栓與不穩(wěn)定性血栓可以相互轉(zhuǎn)換。穩(wěn)定性血栓如受到一些不良因素影響或采用各種介入干預和處理時則會轉(zhuǎn)變成不穩(wěn)定性血栓。相反不穩(wěn)定性血栓通過各種有效治療可以轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定性血栓。

有效性抗凝與綜合性抗栓

關于VTE的治療，抗凝療法一直是永恒的主題。當前抗凝療法的相應指南、規(guī)范，強調(diào)“足量與足療程”。這些觀點是正確的，但似乎又有些僵化。所謂規(guī)范是來自國外循證醫(yī)學的證據(jù)，它代表了整體，但不適應個體。同種型號的波音飛機一旦在全世界各個角落出現(xiàn)問題，都可以得到很好的修復，因為結構和配件是相同的。同種疾病發(fā)生在不同個體，盡管治療方法相同，但結果卻可能不同。規(guī)范不等于有效，而抗凝強度與療程長短要根據(jù)病人具體情況而確定。因此，作者認為應該強調(diào)有效抗凝和有效療程?？鼓幬锇l(fā)展至今已出現(xiàn)三代：一代的普通肝素、華法令，二代的低分子肝素，三代的利伐沙班、達比加群等。在三代藥物統(tǒng)領天下的當今，誰也無法徹底取代誰。例如普通肝素起效快，適合手術中的快速肝素化。低分子肝素不需要更多的監(jiān)測，出血危險少，對兒童與孕婦VTE有可靠的療效。但肝素的抗凝作用主要依賴于抗凝血酶（AT）。正常血漿AT濃度80%~120%。當AT低于60%時，肝素治療效果降低；當?shù)陀?0%時，肝素幾乎失去抗凝作用。因此在應用普通肝素或低分子肝素前，務必檢測病人血中ATⅢ水平。如果低于80%，應改用其他抗凝藥物。新型抗凝藥物利伐沙班有很多優(yōu)點，作為直接Ⅹa因子口服抑制劑，不需通過與ATⅢ結合來發(fā)揮作用,特別是應用于長期抗凝病人中優(yōu)勢明顯，但在妊娠婦女中應用，有通過胎盤致胎兒畸形的危險。

血栓既可以發(fā)生于靜脈，也可以發(fā)生于動脈。靜脈血栓主要由紅細胞組成，被稱為紅血栓。動脈血栓主要由血小板組成，稱為白血栓。然而無論是白血栓還是紅血栓都含有紅細胞、白細胞、血小板、纖維蛋白等，只是血栓的性質(zhì)不同、比例不同。因此在治療上,針對紅血栓的單純抗凝和針對白血栓的單純抗血小板都不夠全面。作者針對DVT動物模型應用抗凝結合抗血小板與抗血脂治療綜合研究的結果表明療效是滿意的[6]。因此，應建立抗栓的綜合理念，針對血栓病人采用抗凝、抗血小板、抗血脂聯(lián)合治療，在具體應用時應根據(jù)不同的血栓性質(zhì)采取不同的治療策略，如對于紅血栓，以抗凝為主，輔助抗血小板與抗血脂。對于白血栓，以抗血小板為主，輔助抗凝、抗血脂。

在VTE治療中不可忽視血栓清除

在VTE的治療中抗凝是主要方法，但是抗凝只能抑制血栓的繁殖與發(fā)展，不能有效地消除血栓。臨床實踐表明，盡管單獨抗凝可以提供良好的治療效果，但仍有約40%的血栓還在繁殖[7]，而持續(xù)存在的血栓會反復刺激血管壁并導致長期炎性反應，同時出現(xiàn)血栓的機化、再通等一系列病理生理變化，最終導致慢性肢體靜脈功能不良等問題發(fā)生。多項研究表明：在抗凝后的肢體近端DVT病人中33%~79%會發(fā)生PTS，33%的病人會發(fā)生靜脈瓣膜反流，23%的病人會發(fā)展為嚴重的慢性肢體靜脈功 能 不 良 （chronic venous insufficiency,CVI）[8-9]。Kahn等[10]報道，PTS對病人生活質(zhì)量的影響要大于糖尿病與慢性肺病。多年的臨床實踐已證明，針對急性DVT病人在有效抗凝的前提下，及時清除血栓可以明顯降低PTS和CVI的發(fā)生率。其實在早期國內(nèi)、外專家就意識到這個問題，并采用靜脈系統(tǒng)給藥方法進行溶栓。但是這種全身給藥方法溶栓療效有限，并容易發(fā)生出血并發(fā)癥。伴隨著科技的進步與觀念的更新，各種消除血栓方法不斷出現(xiàn)，因此引入新的概念——血栓清除，而溶栓只是血栓清除的方法之一。當今在臨床上廣泛應用的血栓清除方法主要有傳統(tǒng)的取栓手術、導管局部藥物溶栓（catheter-directed thrombolysis,CDT）， 機械性血栓清除（mechanical thrombectomy,MT），藥物與機械聯(lián)合血栓清除 （pharmacomechanical thrombolysis,PMT）等。盡管上述方法都有很好的療效，但各有利弊，當前還沒有一種最為理想的方法，而PMT輔助CDT聯(lián)合應用目前在臨床上被證明是行之有效的方法[11]，但費用較高。

VTE與腫瘤

腫瘤與VTE的關系很早就被關注，很多腫瘤病人的第一表現(xiàn)是VTE，腫瘤病人發(fā)生VTE是正常人的7倍，而高危險性主要來源于針對腫瘤的治療，如化療、激素療法、血管栓塞療法以及腫瘤自身的特殊代謝等。約20%的腫瘤病人同時伴有VTE，而15%的腫瘤病人在治療期間會發(fā)生VTE[12-13]。腫瘤病人一直處于VTE發(fā)生的高風險狀態(tài)，其原因為血液檢驗指標通常提示高凝狀態(tài)、纖維蛋白異常、年齡偏大、VTE病史、制動、腫瘤的類型、疾病進展、腫瘤治療、生物因子，以及腫瘤細胞釋放促凝物質(zhì)和纖維蛋白溶解抑制因子等。作者單位曾做過88例無任何原因DVT病人的前瞻性跟蹤研究，結果有8例（9.52%）被查出腫瘤，其中肺癌3例、胰腺癌1例、軟組織惡性腫瘤1例、結腸癌1例、卵巢癌1例、宮頸癌1例。全部病人為中心型DVT，腫瘤標志物陽性率62.5%，合并PE 62.5%[14]。

目前VTE已被認為是導致腫瘤病人死亡的第二個原因。因此，有學者提出，對于腫瘤病人在沒有任何禁忌證的情況下，建議常規(guī)預防性抗凝。但另有學者認為，堅持VTE抗凝治療，可能影響病人的生存質(zhì)量、延長腫瘤治療時間、增加并發(fā)癥的發(fā)生[15-16]。來自 39項研究的綜合分析提示：在腫瘤病人圍術期治療中，藥物預防可以減少50%VTE的發(fā)生[17]。7個隨機對照研究（4 807例）表明：延長預防抗凝藥物應用時間（2～6周）與常規(guī)傳統(tǒng)預防的抗凝應用時間（＜2周）相比，可以減少50%VTE的發(fā)生，因此推薦圍術期腫瘤病人的預防性抗凝治療在4周[18-19]。另有200例病人應用低分子肝素與華法令抗凝治療的1年隨訪比較研究表明：再發(fā) VTE為6%比16%，因此對于需要長期進行抗凝病人推薦低分子肝素[20]。然而低分子肝素需要皮下注射，顯然長期應用非常不便。目前，新型抗凝藥物利伐沙班在腫瘤病人中應用的相關研究報道在國際上陸續(xù)發(fā)表，提示效果良好、口服給藥、無需監(jiān)測凝血指標、便于管理，非常適合長期應用。利伐沙班在腫瘤合并VTE病人中應用已被寫進最新的指南并推薦為一線選用[21-22]。

VTE與其他

一、抗凝在婦產(chǎn)科的應用

VTE的女性在接受抗凝治療時，與男性相比，發(fā)生出血危險性較高，特別是處于排卵周期內(nèi)的女性其生理性出血及異常的子宮出血會明顯增多。然而近期研究表明：同時配合口服避孕藥，可以明顯緩解和降低由抗凝藥物帶來的并發(fā)癥，甚至可以避免由抗凝治療可能導致的胎兒畸形[23]。

二、凝血因子Ⅴ

Salibaa等[24]從2004年至2017年開展凝血因子Ⅴ（factorⅤ,FⅤ）與VTE關系的研究,將FⅤ分為3種類型：＞50%、30%～50%、＜30%。通過對2 021例VTE病人的3年跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)：FⅤ的活性≤50%者，無一例出現(xiàn)再發(fā)VTE。因此，提出減低FⅤ的活性可以有效降低VTE的發(fā)生。對于FⅤ30%～50%的病人可能不需要抗凝來預防VTE，F(xiàn)Ⅴ＜30%的病人，提示容易發(fā)生出血。目前開發(fā)的新型抗凝藥物主要是Ⅹ、Ⅱ因子的直接抑制劑，那么上述有關抗FⅤ因子活性的研究是否預示著未來新的抗凝藥物新的研發(fā)點呢？值得關注。

三、VTE再發(fā)

關于VTE再發(fā)，既往在臨床上有時難以鑒定，如今已有研究界定：D2聚體升高，B超檢查發(fā)現(xiàn)新的不能壓縮的靜脈段，原病變靜脈直徑增大4 mm即可確定為VTE再發(fā)，而原病變靜脈直徑增大2～4 mm視為可疑，2 mm以下可以排除VTE的再發(fā)[25]。