地西他濱單藥及聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療老年急性髓系白血病的臨床觀察

滕志 雷秦

(陜西核工業(yè)215醫(yī)院血液科，陜西 咸陽(yáng) 712000)

急性髓細(xì)胞白血病(AML)是造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，主要的特征是骨髓、外周血液中原始以及幼稚髓性細(xì)胞出現(xiàn)異常增生，患者多伴有重度貧血、出血、代謝異常等癥狀，病情危重預(yù)后效果差。地西他濱是一種特異性加價(jià)花轉(zhuǎn)移酶抑制劑，具有逆轉(zhuǎn)DNA甲基化路徑、激活失活抗癌基因的作用，自2009年以后逐漸成為治療AML的藥物之一[1]。阿糖胞苷能夠阻抗并破壞腫瘤細(xì)胞DNA的合成進(jìn)程起到殺滅癌細(xì)胞的效果，鑒于老年患者身體特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)分析了地西他濱單藥以及聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療的對(duì)比效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院自2014年3月至2016年3月間收治的老年AML患者40例，隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，各20例。對(duì)照組男14例，女6例，年齡62～73歲，平均年齡(68.6±2.2)歲，新確診患者15例、復(fù)發(fā)5例，M0型1例、M2型7例、M4型8例，M5型4例；觀察組男17例，女3例， 年齡60～75歲，平均年齡(68.0±3.5)歲，新確診患者18例、復(fù)發(fā)2例，M0型3例、M2型7例、M4型5例，M5型5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患者均行血常規(guī)、免疫學(xué)、骨髓形態(tài)學(xué)等相關(guān)檢查確診為AML者，患者及家屬均知情同意；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他血液疾病患者、實(shí)質(zhì)惡性腫瘤患者，治療依從性差、不愿接受本次研究患者。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對(duì)照組患者均單使用地西他濱(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20130067)靜脈滴注治療，劑量為20 mg/m2，滴注時(shí)間≥60 min，1次/d，連續(xù)給藥5 d，每28d為1個(gè)治療周期。觀察組患者靜脈滴注地西他濱(劑量用法同對(duì)照組)，同時(shí)皮下注射低劑量阿糖胞苷(生產(chǎn)企業(yè)：阿特維斯制藥有限公司；進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20040073)，25 mg/次，每間隔12 h注射1次，治療時(shí)間為4～17 d，以每28 d為1個(gè)治療周期。

1.3觀察指標(biāo)及方法 (1)臨床療效判定：參照2011版《成人急性髓系白血病中國(guó)診療指南》[2]中的相關(guān)內(nèi)容判定，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。(2)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)：僅對(duì)比隨訪期復(fù)發(fā)、死亡患者的PFS，做好記錄。(3)不良反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)[3](NCI-CTC)，記錄兩組患者治療期間惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血液學(xué)毒性、周圍神經(jīng)毒性情況。比較兩組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb、血小板計(jì)數(shù)等血液學(xué)指標(biāo)變化。自患者DAC聯(lián)合方案治療結(jié)束開(kāi)始對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，中位隨訪時(shí)間12個(gè)月，記錄患者生存狀況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療效果對(duì)比 對(duì)照組CR3例(15.0%)，PR4例(20.0%)，SD5例(25.0%)，PD8例(40.0%)，疾病控制率60.0%；觀察組CR6例(30.0%)，PR7例(35.0%)，SD5例(25.0%)，PD2例(10.0%)，疾病控制率90.0%。觀察組患者疾病控制率高于對(duì)照組(χ2=4.800，P<0.05)。

2.2兩組治療前后血液學(xué)指標(biāo)比較 治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、Hb等組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)和Hb水平升高，并且觀察組變化幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血液學(xué)指標(biāo)比較

2.3不良反應(yīng)情況 本次實(shí)驗(yàn)僅記錄Ⅲ-Ⅳ度不良反應(yīng)情況，觀察組患者血液學(xué)毒性反應(yīng)2例、感染2例、出血1例，總發(fā)生率25%，對(duì)照組患者血液學(xué)毒性反應(yīng)2例、感染1例，總發(fā)生率15%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率均略高于對(duì)照組(P>0.05)。

2.4無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間情況 觀察組患者隨訪期死亡2例，病情進(jìn)展4例，6例患者PFS為(10.8±1.4)個(gè)月；對(duì)照組患者隨訪期死亡6例、病情進(jìn)展5例，1期例患者PFS為(7.3±2.2)個(gè)月，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.501，P<0.05)。

3 討 論

AML是一種以髓系前體細(xì)胞增殖失控并且逐漸取代骨髓正常造血功能的惡性克隆性疾病，有資料顯示隨著年齡的增長(zhǎng)，該癥的患病率會(huì)持續(xù)升高。2017年美國(guó)學(xué)者對(duì)發(fā)病情況和患者年齡分布進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在55-59歲以后該病的發(fā)病率呈直線升高趨勢(shì)，引起人們的廣泛關(guān)注[4-5]。該癥的分子起源尚未明確，多認(rèn)為是多方面共同作用的結(jié)果，其中遺傳和環(huán)境是主要因素。目前AML的治療主要以標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療聯(lián)合大劑量阿糖胞苷強(qiáng)化治療，受限于老年患者的身體狀況因此為了提升患者的耐受性，在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療后的強(qiáng)化治療中阿糖胞苷的多采用低劑量給藥方式[6]。

本文結(jié)果顯示，短期療效方面聯(lián)用治療的觀察組患者疾病控制率遠(yuǎn)高于單用地西他濱，而觀察組CR率也同樣高于對(duì)照組，與Chowdhury[7]等人的研究結(jié)果保持一致。地西他濱是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其是通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶合成路徑從而促使基因組中處于高甲基化的CpG島逐漸去甲基，重新激活抗癌基因殺滅腫瘤細(xì)胞。阿糖胞苷是治療AML的重要藥物，其主要作用是干擾癌細(xì)胞DNA的合成，在人體內(nèi)可以快速轉(zhuǎn)化為阿湯胞嘧啶三磷酸，在細(xì)胞周期的S期抑制DNA多聚酶以組織其合成，此外阿糖胞苷還能夠?qū)NA聚合酶、RNA聚合酶等基因合成的重要酶類產(chǎn)生影響[8]。本文結(jié)果還顯示，觀察組患者雖然其Ⅲ-Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率依然高于對(duì)照組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明通過(guò)調(diào)整阿糖胞苷劑量能夠有效提升治療的安全性?？邓检o[9]等人的研究結(jié)果顯示，小劑量CAG方案聯(lián)合地西他濱與單純使用地西他濱治療組在嚴(yán)重不良反應(yīng)方面無(wú)明顯差異，由此表明以地西他濱為誘導(dǎo)治療再使用小劑量阿糖胞苷鞏固，安全性完全滿足臨床研究。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療老年AML近期療效確切，毒副作用略高但在可承受范圍內(nèi)，能夠作為治療AML的常規(guī)方案。