嚴(yán)格控制飲食中維生素K攝入量對(duì)應(yīng)用華法林治療急性肺栓塞患者的療效

任建國(guó) 孫玉景 陳照家 王耀勇

(1山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2山西省汾陽(yáng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科)

近年來(lái)，急性肺栓塞(APE)已成為心肺血管疾病死亡的第三大原因〔1〕。2007～2016年我國(guó)肺栓塞(PE)住院率從1.2/10萬(wàn)人增加到7.1/10萬(wàn)人〔2〕。下肢深靜脈血栓形成(DVT)是引發(fā)肺血栓栓塞癥(PTE)的最主要危險(xiǎn)因素。PTE為APE的最常見(jiàn)類型，通常所指APE即PTE〔3〕?？鼓委熓茿PE的最重要治療方法，以傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林最為常用。華法林治療期間，不同個(gè)體達(dá)到相同的療效劑量差異大，劑量過(guò)高易引起出血，劑量過(guò)低可使治療不達(dá)標(biāo)且增加血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〔3〕，故臨床上通過(guò)監(jiān)測(cè)血漿國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)調(diào)整華法林的劑量。華法林為維生素K(V-K)拮抗劑，通過(guò)作用于依賴V-K的凝血因子發(fā)揮抗凝作用。人體V-K來(lái)源分為內(nèi)源性和外源性，內(nèi)源性主要來(lái)源于微生物代謝產(chǎn)生的V-K2，外源性主要來(lái)源于日常飲食中的V-K1，約占90%〔4〕。有學(xué)者嘗試增加或限制外源性V-K的攝入量，但都沒(méi)有取得很好的效果〔5,6〕。應(yīng)用華法林抗凝時(shí)，一般會(huì)給予傳統(tǒng)的飲食健康教育，但嚴(yán)格控制飲食未有相關(guān)報(bào)道。本文嘗試通過(guò)嚴(yán)格控制APE患者日常飲食中V-K的攝入量來(lái)穩(wěn)定體內(nèi)V-K的含量，以達(dá)到華法林抗凝療效并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2017年8月至2018年8月于山西省汾陽(yáng)醫(yī)院經(jīng)肺動(dòng)脈血管造影確診的適用于抗凝治療的中低危成年APE患者40例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②診斷標(biāo)準(zhǔn)及危險(xiǎn)分層嚴(yán)格按照APE診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)所制定的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)常規(guī)劑量華法林(3 mg)起始治療1 w以上INR不達(dá)標(biāo)者；②影響華法林作用者；③影響V-K吸收者；④服用可能會(huì)影響華法林療效及V-K攝取的保健品者；⑤依從性差，不能配合檢查者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均自愿簽署相關(guān)知情同意書。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2研究方法 記錄入選患者主要癥狀、體征、年齡、性別、身高、體重、伴隨主要疾病及用藥史。均于啟動(dòng)抗凝治療前采集靜脈血，檢測(cè)N-端前腦鈉肽、INR、D-二聚體等指標(biāo)。N-端前腦鈉肽檢測(cè)用電化學(xué)發(fā)光法，INR檢測(cè)用凝固法，D-二聚體檢測(cè)用膠乳免疫比濁法，試劑盒均來(lái)自希森美康生物科技(無(wú)錫)有限公司。起始抗凝治療為給予腸道外抗凝劑聯(lián)合華法林口服3 mg/d，待INR達(dá)標(biāo)(2.0～3.0)后改為口服當(dāng)前劑量華法林每日序貫，根據(jù)每周復(fù)查INR值決定是否調(diào)整華法林劑量，抗凝治療時(shí)程為INR首次達(dá)標(biāo)后3個(gè)月?？鼓委?個(gè)月內(nèi)比較兩組INR達(dá)標(biāo)率(每周測(cè)試1次，以人次計(jì)算)、不良反應(yīng)發(fā)生率，3個(gè)月后復(fù)查肺動(dòng)脈血管造影，比較兩組肺動(dòng)脈血栓清除率。如抗凝治療期間患者有不良反發(fā)生應(yīng)給予相應(yīng)處理，有嚴(yán)重不良反應(yīng)(如二次PE、死亡)發(fā)生者則退出本研究。

1.3飲食控制方案 參照國(guó)內(nèi)外膳食中V-K含量〔7～9〕，觀察組根據(jù)自己的不同飲食習(xí)慣，調(diào)整食物搭配，成年男性、女性患者V-K的攝入量嚴(yán)格控制在120 μg/d和90 μg/d〔10〕。對(duì)照組給予傳統(tǒng)的飲食健康教育。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組INR達(dá)標(biāo)率比較 對(duì)照組2例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)退出本研究。觀察組INR達(dá)標(biāo)率(209次/240次，87.08%)明顯高于對(duì)照組(167次/216次,77.31%,P=0.006)。

2.2兩組不良反應(yīng)比較 抗凝治療期間，觀察組發(fā)生口腔黏膜出血1例、眼底出血1例，對(duì)照組發(fā)生口腔黏膜出血3例、鼻腔少量出血1例、牙齦出血2例，二次PE 1例、腦出血(死亡)1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(10% vs 40%，P=0.028)。

2.3兩組肺動(dòng)脈血栓清除率比較 觀察組肺動(dòng)脈血栓清除率〔20例(100.00%)〕明顯高于對(duì)照組〔14例(77.78%)，P=0.026〕。

3 討 論

目前，臨床上APE的治療方法主要有溶栓治療、外科血栓清除術(shù)、經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療、靜脈濾器及抗凝治療等〔3〕。可疑或已確診的APE患者常根據(jù)簡(jiǎn)化版PE嚴(yán)重指數(shù)進(jìn)行危險(xiǎn)分層〔3〕，高危患者首選溶栓治療，后續(xù)給予抗凝藥物續(xù)灌，中低危險(xiǎn)患者首選抗凝治療。根據(jù)給藥途徑的不同可分為腸道內(nèi)和腸道外抗凝藥物，急性期常兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，鞏固期以腸道內(nèi)抗凝藥物為主。腸道內(nèi)抗凝藥物主要為V-K拮抗劑(如華法林)和新型口服抗凝藥(如利伐沙班)。

隨著新型口服抗凝藥的臨床應(yīng)用，其雖起效快、藥物之間相互作用少、不良事件(如出血)發(fā)生率低，但由于其價(jià)格昂貴，特別國(guó)內(nèi)尚無(wú)特異性拮抗劑，使其應(yīng)用受到限制。目前，國(guó)內(nèi)外仍以華法林最為常用。華法林通過(guò)抑制依賴V-K凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成達(dá)到抗凝目的。其治療窗窄、變異性大，且受遺傳、飲食、疾病、藥物等影響。有研究顯示，維持最佳抗凝效果的華法林劑量差異可高達(dá)10～20倍〔11〕。對(duì)于APE患者，需規(guī)律監(jiān)測(cè)INR，INR的目標(biāo)范圍是2.0～3.0，INR低于2.0抗凝效果不佳，大于3.0則出血風(fēng)險(xiǎn)加大，特別是服用華法林的老年患者，具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)〔12，13〕，其中受益者不到一半〔11〕。

人體內(nèi)源性V-K含量比較穩(wěn)定，外源性V-K含量易受飲食影響〔8,12〕。而飲食中V-K攝入量的變化會(huì)影響華法林的抗凝作用，增加V-K的攝入量易導(dǎo)致華法林敏感性降低，減少又會(huì)導(dǎo)致抗凝治療的不穩(wěn)定性，增加不良反應(yīng)發(fā)生率〔14～16〕。無(wú)論是限制還是增加飲食中V-K的攝入量，都沒(méi)有從根本上控制人體V-K含量的穩(wěn)定，沒(méi)能取得很好的抗凝效果，從而增加患者出血及再栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

由于患者生活地區(qū)的差異，同類食物中V-K含量也可能存在差異。無(wú)論是參照歐美〔6，7〕還是國(guó)內(nèi)〔9〕V-K食物量表，本文通過(guò)嚴(yán)格控制患者飲食中V-K的攝入量較傳統(tǒng)的飲食健康教育取得了更好的效果，進(jìn)一步檢測(cè)患者血漿中V-K的含量具有重要意義。

華法林不僅用于APE，還是靜脈血栓栓塞性疾病、心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等需要長(zhǎng)期抗凝治療的最常用藥物。指導(dǎo)服用華法林的患者根據(jù)自己的不同飲食習(xí)慣，嚴(yán)格控制飲食中V-K的攝入量，避免攝入V-K的廣泛變化，從而穩(wěn)定血漿中V-K的含量，可能是提高抗凝療效并降低不良反應(yīng)的一種重要措施。本研究為服用華法林患者嚴(yán)格控制飲食提供了重要的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)。