格列美脲與格列本脲分別與沙格列汀、二甲雙胍聯(lián)用治療2型糖尿病的有效性及經(jīng)濟性評價

林雯雯 王海靜 張玉盼 金勇君

(1濱州醫(yī)學院，山東 煙臺 264000；2威海市立醫(yī)院內分泌科；3濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院內分泌科)

糖尿病是一種由多種因素包括環(huán)境、遺傳、飲食、感染等引起的以長期慢性高血糖為主要表現(xiàn)的糖代謝紊亂性疾病〔1〕。主要分為：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病等，其中90%以上為2型糖尿病〔2〕。2型糖尿病患者體內胰島功能尚未完全喪失，部分患者可表現(xiàn)為胰島素分泌過多，但胰島素的作用效果較差,因此其主要治療方法是恢復和保護胰島細胞功能〔3〕。目前臨床上對2 型糖尿病的治療主要還是以降糖藥物為主。隨著病情的發(fā)展，當單藥不能良好地控制血糖時，2型糖尿病患者多采用多種藥物聯(lián)合降糖。二甲雙胍是臨床多個指南推薦的一線口服降糖藥，可從多種機制參與降糖作用，可以減少肝糖生成、抑制葡萄糖的腸道吸收、增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用而提高胰島素敏感性〔2〕。磺酰脲類藥物是最常用和成本最低的口服抗糖尿病藥物。磺脲類藥物包括格列本脲、格列美脲，此類藥物作用于胰島β細胞表面的受體，通過控制離子通道的開閉來促進胰島素分泌，降糖效果強且半衰期長，每日只需口服 1 次，用藥方便，在糖尿病治療中應用十分廣泛〔3,4〕。研究表明，使用磺脲類藥物對血糖控制有顯著療效，但是磺脲類藥物用于治療2型糖尿病有其局限性，包括β細胞毒性、體重增加和磺脲類藥物誘導的高胰島素血癥導致低血糖風險增加等〔5～7〕。沙格列汀通常稱為內源性腸促胰素，是一種選擇性強效二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，可延長胰升血糖素樣肽(GLP)-1及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的半衰期，通過促進內源性GLP-1和 GIP的升高來促進胰島素分泌和釋放，從而達到降血糖效果〔8,9〕。同時，沙格列汀的藥物活性對葡萄糖的濃度呈依賴性，隨著血糖水平的降低藥物活性逐漸減弱，利于外周肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取及利用，不易產(chǎn)生低血糖且有助于控制體重。磺脲類、二甲雙胍、沙格列汀聯(lián)用具有協(xié)同增效作用，三種降糖藥物聯(lián)合使用可分別從不同方面有效下調血糖水平，控制體重，降低劑量相關不良事件。本文對磺脲類藥物格列美脲、格列本脲與DPP-4抑制劑沙格列汀、雙胍類藥物二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病的療效、安全性、經(jīng)濟學費用進行探討。

1 材料與方法

1.1研究對象 選擇2016年1月至2017年7月于威海市立醫(yī)院內分泌科就診的老年2型糖尿病患者140例，男72例，女68例，年齡60～75歲，隨機、平行地將140 例患者分為A、B組，每組 70例。兩組年齡、性別、BMI、體重相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.1.1納入標準 ①糖尿病診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年制定的糖尿病診斷標準，明確診斷為糖尿?。虎谀挲g≥60歲，≤75歲；③明確診斷為2型糖尿病，病程小于10年；④發(fā)現(xiàn)血糖升高，未曾應用胰島素降糖治療，未曾應用降糖藥物，或單用二甲雙胍、或磺脲類、或沙格列汀血糖控制不佳，HbA1c≥8.0%，0分C肽≥0.5 mg/ml；⑤愿意簽署知情同意書。

1.1.2排除標準 ①合并慢性炎癥性疾病或急性感染如肺炎、人獲得性免疫缺陷病毒(HIV)陽性、泌尿系統(tǒng)感染、乙肝、腎炎、出血熱、結核等；②其他類型糖尿病，如1型糖尿病、成人晚發(fā)自身免疫學糖尿病等；③有酮癥傾向或并發(fā)酮癥酸中毒；④谷氨酸脫羧酶抗體或抗人胰島素抗體陽性；⑤合并其他內分泌代謝病者；⑥既往有減肥手術史或近期擬行手術；⑦正在應用或近期需應用糖皮質激素、免疫抑制劑、化療藥物、放療藥物、免疫調節(jié)劑治療；⑧合并血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤病史；⑨近期有應用娛樂性藥物或違禁藥品用藥史，或近期有藥物濫用、吸毒、酗酒史；⑩合并嚴重器質性疾病，如心肌梗死、肝衰竭、尿毒癥、呼吸衰竭等疾病等；生活不能自理、不能合作、不能回訪、外地游客等。

1.2干預措施 A組服用磺脲類藥物格列本脲(國藥準字 H14020780，山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為 2.5 mg/片，100片/瓶)，1片/次，1 次/d(根據(jù)患者血糖劑量調整范圍為1.25～3.75 mg/d)；DPP-4抑制劑沙格列汀〔國藥準字 J20160069，由 AstraZeneca Pharmaceuticals LP(美國) 生產(chǎn)，阿斯利康制藥有限公司分裝，規(guī)格為 5 mg/片，7片/盒〕，1次/d，1 片/次；雙胍類藥物鹽酸二甲雙胍緩釋片(國藥準字 H20040154，由青島黃海制藥有限責任公司生產(chǎn)，規(guī)格為 500 mg/片，30片/盒，1 片/次，2 次/d。B組服用磺脲類藥物格列美脲〔國藥準字 H20057672，由賽諾菲(北京)制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為1～3 mg/片，15片/盒〕，1片/次，1 次/d(根據(jù)患者血糖計量調整范圍為1～3 mg/d)；DPP-4抑制劑沙格列汀〔國藥準字 J20160069，由 AstraZeneca Pharmaceuticals LP(美國) 生產(chǎn)，阿斯利康制藥有限公司分裝，規(guī)格為 5 mg/片，7片/盒〕，1 次/d，1 片/次；雙胍類藥物鹽酸二甲雙胍緩釋片(國藥準字 H20040154，由青島黃海制藥有限責任公司生產(chǎn)，規(guī)格為 500 mg/片，30片/盒)，1 片/次，2 次/d。對兩組進行相同的基礎干預如飲食指導、健康教育、運動指導、生活方式改善、戒煙戒酒等。兩組在治療期間均行相同的常規(guī)護理并定期隨訪，服藥觀察12 w。

1.3觀察指標 ①糖化血紅蛋白(HbA1c)、②空腹血糖(FPG)、③2 h餐后血糖(2 h PG)、 ④空腹胰島素(FIns)、⑤餐后2 h血漿胰島素(2 h Ins)、⑥空腹C肽(FCP)、⑦餐后2 h C肽(2 h CP)、⑧空腹胰島素原(FPI)、⑨餐后2 h胰島素原(2 h PI)、⑩體重等；安全性指標為低血糖事件發(fā)生率；經(jīng)濟學費用以每日費用(單位：元)為指標。

1.4計算公式 參照文獻計算 HOMA 穩(wěn)態(tài)模型〔1〕。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FIns/22.5，胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)=22×FIns/(FPG-3.5)，胰島素敏感指數(shù)(HOMA-ISI)=1/(FPG×FIns)。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0軟件行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組降糖效果比較 經(jīng)12 w治療后兩組均具有良好的降糖作用，監(jiān)測兩組FPG、2 h PG及HbA1c均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.000 1)，其降低程度無明顯差異，說明兩組的治療方案均有良好的作用效果，見表2。

表2 兩組降糖效果比較

2.2對兩組治療前后胰島素、C肽水平比較 經(jīng)12 w治療，兩組FIns、2 hPG、FCP及2 hCP水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，升高程度無明顯差異(P>0.05)，說明兩組治療方案，對胰島功能均有良好的保護和促進恢復的作用，見表3。

2.3兩組治療前后FPI及2 hPI水平比較 經(jīng)12 w治療后兩組FPI、2 hPI均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，下降程度無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表3 兩組治療前后胰島素、C肽水平比較

表4 兩組治療前后FPI、2 hPI比較

2.4兩組治療前后HOMA指數(shù)比較 經(jīng)12 w治療后，兩組HOMA-IR、HOMA-β均較治療前明顯增加，而HOMA-ISI較治療前明顯減低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明兩組治療方案除良好的降糖作用外，均有改善患者胰島素敏感性、減輕機體胰島素抵抗、改善胰島功能的作用，見表5。

2.5不良反應發(fā)生率比較 A組有1例患者于用藥第3天大量活動后晚餐前出現(xiàn)心慌、饑餓感明顯，測隨機血糖5.4 mmol/L，進食后緩解。B組1例患者于用藥后第7天晨起運動后出現(xiàn)手抖、肌顫，測隨機血糖4.0 mmol/L，進食后緩解。兩組低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12 w后兩組患者體重均無明顯增加或減少。

2.6經(jīng)濟學成本 A組經(jīng)濟學成本(8.912元/d)明顯低于B組(13.174元/d)，可減輕患者經(jīng)濟負擔。

表5 兩組治療前后HOMA指數(shù)的比較

3 討 論

2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展主要取決于胰島β細胞殘存功能和自身胰島素的抵抗程度，因此在選擇降糖藥物時需考慮到對胰島β細胞的保護和恢復以及改善自身胰島素抵抗狀態(tài)。隨著人們對糖尿病發(fā)病機制的研究，針對不同發(fā)病機制出現(xiàn)了多種降糖藥物，目前常用的藥物有雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、DPP-4 抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑及胰島素等。臨床上多采取多種藥物聯(lián)合使用的方式進行降糖治療，從而減少大量應用胰島素導致的體重增加、水鈉潴留、心血管不良事件發(fā)生率增加等副作用，有利于患者的長期預后。二甲雙胍是臨床多個指南一致推薦的一線口服降糖藥，可從多種機制參與降糖作用，可有效降低血糖而不升高胰島素水平〔2〕。磺酰脲類藥物是最常用和成本最低的口服抗糖尿病藥物，通過刺激胰島β細胞增加胰島素的產(chǎn)生來降低血糖，具有半衰期長、用藥方便、降糖效果顯著、應用廣泛的特點〔3,4〕。同時也有體重增加、高胰島素血癥、低血糖風險增加等局限性〔5～7〕。沙格列汀通常稱為內源性腸促胰素，通過促進內源性GLP-1和GIP的升高來促進胰島素分泌和釋放，從而達到降血糖效果，而GLP-1 可經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸運動起到抑制作用來增加患者的飽腹感，發(fā)揮控制體重的作用〔8,9〕。同時，沙格列汀的藥物活性對葡萄糖的濃度呈依賴性，不易產(chǎn)生低血糖且有助于控制體重。磺脲類、二甲雙胍、沙格列汀聯(lián)用具有協(xié)同增效作用，三種降糖藥物聯(lián)合使用可分別從不同方面有效下調血糖水平，控制體重，降低劑量相關不良事件。本研究顯示格列本脲、沙格列汀、鹽酸二甲雙胍緩釋片聯(lián)合與格列美脲、沙格列汀、鹽酸二甲雙胍緩釋片聯(lián)合均有良好的降糖效果。那日蘇等〔10〕與Chacra等〔11〕研究顯示，DPP-4 抑制劑聯(lián)合磺脲類藥物治療 2 型糖尿病可顯著提高臨床治療效果，與本研究結果相符。

胰島素為雙鏈結構的蛋白質激素，由胰島的β細胞合成并分泌，參與血糖代謝過程、控制血糖水平，是體內唯一的降糖激素，同時可促進糖原、脂肪、蛋白質的合成。但是胰島素釋放入血后經(jīng)過肝臟是大部分胰島素被滅活，且其半衰期短，體內濃度變化大且不穩(wěn)定。胰島C肽是胰島素的伴生產(chǎn)物，在胰島素的產(chǎn)生過程中，其前體胰島素原酶作用下裂解成A、B、B三段肽，其中A鏈和B鏈重新連接成為胰島素，獨立出來的C肽不容易被代謝，在人體外周血內含量更穩(wěn)定，因此通常被作為評價胰島β細胞功能的重要指標〔12，13〕。本研究結果顯示兩種方案患者胰島β細胞的功能均較治療前明顯改善。我們推測：①磺脲類、二甲雙胍、沙格列汀聯(lián)合治療可能具有改善胰島功能的作用，具體機制有待研究；②前面已提到經(jīng)12 w降糖治療，兩組患者血糖、HbA1c均明顯降低，血糖得到良好控制后解除了胰島β細胞的糖毒性，從而改善了患者的胰島功能。

胰島素在產(chǎn)生過程中首先被翻譯為單鏈的前胰島素原，經(jīng)內質網(wǎng)加工裂解為胰島素原。胰島素原經(jīng)高爾基體剪切、加工轉化為胰島素、C肽〔14〕。正常人體內胰島素原存在于胰島β細胞內，血漿中濃度極低。在糖尿病患者中，其血中胰島素原濃度升高的機制尚不明確，目前認為，2型糖尿病患者在高血糖發(fā)生之前并不出現(xiàn)血漿胰島素原水平升高，其高胰島素原血癥可能由于高血糖對胰島β細胞的過度刺激所致〔15,16〕。本研究中兩組PI、2 h PI均明顯降低。推測其機制：①磺脲類、二甲雙胍、沙格列汀此聯(lián)合方案可能促進了胰島素原向胰島素的轉化，從而減少了患者血中胰島素原的濃度；②經(jīng)治療后患者血糖水平下降，減少了高濃度葡萄糖對胰島β細胞的過度刺激。

糖尿病發(fā)生、發(fā)展的根本原因是機體對胰島素的抵抗、胰島β細胞功能的失代償導致血糖代謝紊亂，出現(xiàn)組織對葡萄糖攝取、利用障礙，從而導致血中葡萄糖濃度升高。胰島β細胞的殘存功能、機體對胰島素的敏感性是影響糖尿病發(fā)生發(fā)展的關鍵。因此，評估一個治療方案的優(yōu)劣除降糖效果外，也應關注此治療方案對胰島β細胞功能和組織胰島素敏感性的影響。目前，用于評估胰島β細胞分泌功能及胰島素敏感性、抵抗性的公式主要是穩(wěn)態(tài)模型，主要包括HOMA-β、HOMA-ISI及HOMA-IR〔1〕。本研究表明兩種治療方案均可有效減少胰島素抵抗、增加胰島素敏感性、改善胰島β細胞功能的作用。

本研究中，兩組患者治療前后體重無明顯變化。在2017年張強〔17〕的研究中經(jīng)24 w DPP-4抑制劑沙格列汀治療后患者體重較前降低，而經(jīng)24 w磺脲類藥物治療后，患者體重較前增加，在我們的研究中同時應用了DPP-4抑制劑沙格列汀和磺脲類，推測可能兩種藥物協(xié)同作用避免了患者體重的波動。本研究顯示格列本脲、二甲雙胍、沙格列汀聯(lián)用可有效減輕患者的經(jīng)濟負擔。

本課題研究存在的不足：本研究研究對象主要是為就診于我院的門診病人，排除了不能及時復診、并發(fā)酮癥(伴或不伴酸中毒)、胰島功能不佳的病人，病例的選擇不能排除存在選擇性偏倚，病例數(shù)偏少，隨訪時間短，有待大樣本前瞻性研究進一步探討。