分子靶向藥物應(yīng)用于非小細胞肺癌維持治療的研究進展

張濤 綜述 單利 張東明 審校

在發(fā)達及發(fā)展中國家，肺癌仍是癌癥死亡的重要原因[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占80%-85%，并且70%以上NSCLC患者臨床確診時處于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的晚期階段，失去手術(shù)根治機會，因此內(nèi)科治療在NSCLC治療過程中占據(jù)重要地位。對于大多數(shù)晚期NSCLC患者，一線標(biāo)準(zhǔn)化療為4個-6個周期的鉑類聯(lián)合第三代細胞毒性藥物，其有效率為20%-30%，中位生存期（median survival time, MST）為8個月-10個月，疾病進展時間（time to progression, TTP）為3個月-5個月[2]。一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案已經(jīng)取得共識且在一定程度上可以延長NSCLC患者的生存期，但療效已達到平臺，從而使分子靶向藥物脫穎而出，成為NSCLC內(nèi)科治療的新熱點[3]。NSCLC患者在經(jīng)過一線標(biāo)準(zhǔn)化療并獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定后，如何應(yīng)用耐受性好、無毒性積累及療效佳的藥物乘勝追擊進行維持治療，以鞏固療效并從治療中獲益，成為目前NSCLC治療過程中的焦點問題。分子靶向藥物因具有較好的安全性和耐受性，作為晚期NSCLC維持治療用藥著實令人期待。本文將對分子靶向藥物在晚期NSCLC維持治療中的研究進展進行綜述。

1 概述

1.1 NSCLC分子靶向治療概述 癌癥的分子靶向治療（molecular targeted therapy）是指以癌癥相關(guān)分子作為靶點，將藥物、抗體等有效成分靶向定位于癌細胞及相關(guān)成分，從而達到治療癌癥的目的[4]。分子靶向治療具有高效、不良反應(yīng)較低的特點，因而越來越被廣大腫瘤學(xué)研究者所認(rèn)同。NSCLC分子靶向治療常用的治療靶點有細胞受體、信號傳導(dǎo)和抗血管生成等[5]。目前晚期NSCLC藥物治療正從單純細胞毒性藥物轉(zhuǎn)化到分子靶向治療的時代[6]。

1.2 維持治療的概念 維持治療（maintenance therapy）是指患者完成初始化療既定的化療周期數(shù)并達到最大腫瘤控制效應(yīng)后再繼續(xù)接受藥物治療[7]。用于NSCLC維持治療的藥物可以是誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物，也可以是另外一種相對低毒的非交叉耐藥的藥物，所用藥物的劑量較小。維持治療的時間為直至NSCLC病情進展或因患者無法耐受毒副反應(yīng)而被迫中止[8]。目前盡管對于NSCLC維持治療尚存諸多爭議，但其有可能延緩NSCLC的復(fù)發(fā)，延長患者生存期，從而逐漸得到重視[9]，尤其隨著分子靶向藥物應(yīng)用于臨床，其特異性靶向作用以及輕微的不良反應(yīng)使得它在NSCLC維持治療中更具吸引力。

1.3 NSCLC維持治療的基本原理及現(xiàn)狀 肺癌維持治療的理論基礎(chǔ)最早由外國學(xué)者Goldie等[10]提出，即盡早使用非交叉抑制藥物可以在耐藥產(chǎn)生前增加殺傷腫瘤細胞的效能，使治療效果最優(yōu)。NSCLC患者體內(nèi)對于前期化療耐藥的細胞數(shù)量會隨著疾病發(fā)展不斷增加和累積，盡早使用無交叉耐藥的化療藥物可以在耐藥前殺滅更多癌細胞[11]。所以選取有效的藥物或方案作為前期NSCLC化療后的維持治療，可以使該療效達到最佳。近年來，NSCLC維持治療為臨床提供了新的思路，成為肺癌學(xué)術(shù)界的研究焦點之一，其中臨床研究較多的藥物是吉西他濱、多西他賽和培美曲賽[12-14]，上述三藥已被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于NSCLC維持治療。2010版NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南[15]推薦且國內(nèi)批準(zhǔn)的NSCLC維持治療方案如下：在含鉑兩藥聯(lián)合方案一線化療4個-6個周期之后可開始多西他賽維持治療。隨著對腫瘤發(fā)病機制的進一步認(rèn)識及分子生物學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到，使用分子靶向藥物維持治療，在保證前期治療效果的同時也減少了毒性累加及相關(guān)副作用，其在NSCLC維持治療中的地位舉足輕重。

2 分子靶向藥物與NSCLC維持治療

隨著傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合治療方案已經(jīng)進入平臺期，分子靶向治療的地位逐漸升高，使得分子靶向藥物成為NSCLC治療中的一支生力軍，尤其是新近公布的一系列NSCLC靶向治療的臨床研究結(jié)果，顯示分子靶向藥物應(yīng)用于NSCLC維持治療中作為一種延長患者生存期及提高患者生存質(zhì)量的手段，擁有鼓舞人心的前景。

2.1 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）抑制劑 EGFR是跨膜糖蛋白受體Erb-B家族成員之一，其主要過度表達于NSCLC中，以腺癌最常見（40.0%）。當(dāng)配體與受體胞外區(qū)結(jié)合后，EGFR活化形成同源或異源二聚體形式，導(dǎo)致胞內(nèi)TK區(qū)被激活，使酪氨酸自身磷酸化，引起下游信號通路活化，導(dǎo)致細胞異常增殖和分化、血管生成增加并抑制腫瘤細胞凋亡[16]。EGFR抑制劑進入臨床試驗和應(yīng)用階段的主要是小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）和人源化單克隆抗體，前者包括有吉非替尼和厄洛替尼，后者的典型代表為西妥昔單抗[17]。

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839， Iressa，易瑞沙）主要是阻斷了EGF、TGFα與EGFR的結(jié)合，阻止EGFR同源和異源二聚體的形成。早在2003年，就有學(xué)者[18]提出誘導(dǎo)化療后給予吉非替尼維持治療，從理論上有可能提高和鞏固化療的療效，并進一步提高吉非替尼的療效。隨后2007年，美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會公布了有關(guān)SWOG 0023研究[19]結(jié)果：該研究對III期NSCLC患者放療同步聯(lián)合多西紫杉醇化療后以吉非替尼與安慰劑作維持治療進行比較，吉非替尼維持治療組總生存期（overall survival,OS）為23個月，比安慰劑組35個月的OS反而明顯減少（P =0.013），吉非替尼維持組不良反應(yīng)主要為3/4級皮疹（7%）、腹瀉（7%），該試驗失敗原因有待進一步研究。2008年，日本學(xué)者Hida等[20]報道的WJTOG 0203研究顯示：對603例IIIb/IV期亞洲NSCLC患者進行研究，患者隨機分為兩組，分別接受3個-6個周期以鉑類為主的化療（298例）或3周期含鉑兩藥聯(lián)合化療后吉非替尼維持治療（300例），兩者比較發(fā)現(xiàn)，使用吉非替尼進行維持治療的患者無進展生存期（progression free survival, PFS）顯著延長（4.6個月 vs 4.2個月，P＜0.001），兩組MST與OS無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.10），但是進一步比較發(fā)現(xiàn)維持治療組病理分型為腺癌的患者OS明顯延長（15.4個月，P=0.03）。上述資料表明吉非替尼作為NSCLC維持治療用藥可能使患者獲益，尤其是亞洲腺癌患者。

厄洛替尼（Erlotinib，OSI2774，Tarceva，特羅凱）是另外一種高效、口服、高特異性、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對HERI/EGFR有高度的選擇性抑制作用，主要通過抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化反應(yīng)，從而抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)達到抑制癌細胞增殖作用。2005年Herbst等[21]報道的一項臨床III期試驗是有關(guān)厄洛替尼在NSCLC維持治療中的有效性，該試驗中，861例NSCLC患者在經(jīng)過鉑類為主的常規(guī)化療方案治療后病情得到控制且預(yù)計生存期超過4個月，隨機分為兩組，其中厄洛替尼維持治療組408例，安慰劑對照組453例，兩組的OS分別為13.6個月和12.2個月（P=0.04）。2008年，ASCO年會報道了一項FAST-ACT II期臨床試驗[22]：對154例（94%亞洲人）NSCLC初治患者予以4個周期GC方案化療與厄洛替尼交替治療，患者病情穩(wěn)定后再給予厄洛替尼或安慰劑（兩組腺癌患者均占2/3）維持治療，結(jié)果顯示厄洛替尼組的PFS顯著延長（7.2個月 vs 5.5個月，P=0.005），OS尚未統(tǒng)計。Cappuzzo等[23]公布了人們期待已久的SATURN研究結(jié)果，該試驗共納入1 949例一線化療后未進展的晚期NSCLC患者，隨機分組后給予厄洛替尼或安慰劑維持治療直至疾病進展，結(jié)果顯示厄洛替尼組的PFS較安慰劑組延長（12.3周 vs 11.0周，P＜0.000 1），亞組分析顯示不同性別、不同病理類型、不同人種、不同吸煙狀況、EGFR野生型和突變型的患者都可以從厄洛替尼維持治療中獲益。2010年NCCN指南第一版推薦：在含鉑類兩藥聯(lián)合方案一線化療4個-6個周期后可開始使用厄洛替尼維持治療，但國內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于NSCLC維持治療。

西妥昔單抗（Cetuximab，C225，Erbitux，愛必妥）是人源化人鼠嵌合性抗EGFR單克隆抗體，在EGFR胞外結(jié)合區(qū)，與自然配體競爭受體結(jié)合位點，阻斷配體與EGFR結(jié)合，從而抑制配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶活化，還能抑制血管生成，從而抑制癌細胞增殖與轉(zhuǎn)移。2008年P(guān)irker等[24]利用西妥昔單抗進行NSCLC維持治療研究，相對于化療，利用西妥昔單抗進行維持治療的患者的OS有一定的延長，但由于僅使用西妥昔單抗治療4周，因此該試驗結(jié)果尚不足以采信。隨后2009年，Gandara等[25]報道美國西南腫瘤協(xié)作組（Southwest Oncology Group, SWOG）開展的一項III期臨床試驗，納入110例NSCLC患者經(jīng)過前期誘導(dǎo)治療后，繼續(xù)采用西妥昔單抗聯(lián)合貝伐珠單抗進行維持治療，疾病控制率為77%，PFS為7個月，OS為14個月，1年生存率為57%。2010版NCCN指南推薦：在4個-6個周期順鉑+長春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗方案治療NSCLC后可使用西妥昔單抗繼續(xù)維持治療，但國內(nèi)尚未批準(zhǔn)。

2.2 VEGF抑制劑 近年血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制劑成為腫瘤靶向治療的研究熱點，血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中都起到非常重要的作用，可以通過抑制血管生成來達到控制腫瘤的目的。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的參與腫瘤血管形成作用最強和最特異的生長因子，故VEGF及其受體（VEGFR）被認(rèn)為是最有前途的抗腫瘤血管生成靶點。目前，VEGF抑制劑應(yīng)用于NSCLC維持治療研究最多的是貝伐珠單抗。

貝伐珠單抗（Bevacizumab, Avastin）是一種重組的人類單克隆IgG抗體，通過與VEGFR特異性結(jié)合，阻斷VEGF的生物學(xué)效應(yīng)，進而抑制腫瘤血管生成。ECOG4599[26]與AVAiL[27]兩項研究中，對于經(jīng)過治療疾病得到控制的NSCLC患者研究組均給予貝伐珠單抗單藥維持，結(jié)果提示聯(lián)合貝伐珠單抗作為NSCLC維持治療在PFS方面具有明顯的優(yōu)勢，但是OS沒有明顯改善，且貝伐珠單抗在治療鱗癌過程中曾出現(xiàn)大咯血及消化道穿孔大出血導(dǎo)致患者死亡等不良事件，其試驗安全性著實令人擔(dān)憂。2007年，TC方案聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期非鱗癌NSCLC一線治療的推薦方案寫入指南。根據(jù)2009年ASCO年會會議報道，Miller等[28]進行了一項III期臨床試驗（ATLAS研究），旨在比較NSCLC患者經(jīng)一線含鉑化療+貝伐珠單抗治療病情得到控制后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗單藥維持治療與貝伐珠單抗+厄洛替尼維持治療的療效，結(jié)果顯示貝伐珠單抗+厄洛替尼組PFS為4.8個月，貝伐珠單抗組為3.7個月（P=0.001 2）。在上述幾項研究中使用貝伐珠單抗的主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉。Fred Hutchinson腫瘤研究中心[29]正在進行貝伐珠單抗聯(lián)合伊馬替尼的NSCLC維持治療臨床試驗，其結(jié)果令人期待。2010年NCCN指南推薦：在4個-6個周期含鉑類兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗之后可使用貝伐珠單抗繼續(xù)維持治療，但國內(nèi)尚未用于NSCLC維持治療。綜上所述，以貝伐珠單抗為代表的大分子靶向藥物在NSCLC維持治療中的地位得到初步肯定。

3 結(jié)語

根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究資料，證實NSCLC患者在接受標(biāo)準(zhǔn)的一線化療病情得到控制后，利用分子靶向藥物作為維持治療能帶來一定臨床獲益，主要表現(xiàn)為PFS的延長，但是僅改善PFS的意義有限，除非能同時控制腫瘤癥狀、減輕并發(fā)癥或改善生活質(zhì)量。在分子靶向藥物作為NSCLC維持治療的研究中，仍存在諸如其對OS的影響、患者納入標(biāo)準(zhǔn)的制定、維持治療方案與持續(xù)時間的統(tǒng)一、存在一定的不良反應(yīng)以及治療費用昂貴等問題，這需要多中心、大樣本、隨機、對照臨床試驗數(shù)據(jù)為分子靶向藥物維持治療NSCLC提供依據(jù)，在此基礎(chǔ)上我們是否可以應(yīng)用個體化的思路來為其找到更為廣闊的出路?？偠灾肿影邢蛩幬锞S持治療NSCLC前景光明，值得期待。

致謝：感謝西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科楊拴盈教授對本文的支持與幫助！