肺部腫瘤射頻消融治療的臨床應用與進展

張勇 綜述 李曉群 審校

目前，肺癌是人類因腫瘤死亡最常見的原因之一。根據(jù)肺癌的生物學特性與治療方法的不同，肺癌被分成小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）兩類，其中NSCLC占75%-80%，治療采用以手術治療為主的綜合治療，但包括手術在內的多種治療方法療效皆不盡人意。而且80%的肺癌患者在明確診斷時已失去手術機會，這時需要有其它治療方法來替代手術治療。同時，肺臟是實體腫瘤第二位易轉移的器官，緊跟在淋巴系統(tǒng)之后[1]。尸檢顯示，多達25%-30%的腫瘤患者有肺轉移[2]。外科手術治療常用于轉移瘤數(shù)量有限及局限的患者，且手術需要切除一部分有正常功能的肺組織，因此，也需要新的治療手段來替代手術。而最近二十年發(fā)展起來的射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）技術有望能扮演這一角色。自從2000年Dupuy等[3]首先報道應用經皮射頻消融治療肺部腫瘤后，此技術已經在國內外廣泛開展應用，并取得了很大進展。

1 射頻消融原理

射頻消融術通過插入腫瘤組織中的電極針和患者大腿表面粘貼的電極板構成電流回路，開啟射頻發(fā)生器之后，電極尖端的高頻交流電射入靶組織，使組織中的離子發(fā)生震蕩，隨之摩擦生熱，使電極周圍的靶組織內細胞死亡并發(fā)生凝固壞死，同時使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應帶，使之不能向腫瘤繼續(xù)供血，并且可防止腫瘤轉移。研究[4]表明，當局部溫度達50oC時持續(xù)5 min以上，細胞發(fā)生凝固性壞死；60oC以上細胞內蛋白質迅速凝固，細胞膜破裂或溶解，細胞內的溶酶體、線粒體、蛋白質、DNA發(fā)生不可逆的變性，這樣就達到了局部消融腫瘤的目的。治療性射頻消融加熱組織的溫度范圍通常在60oC-100oC，可導致蛋白變質、酶失活，使細胞瞬間壞死。射頻波還可使腫瘤局部血管凝固，血供減少。同時消融后的腫瘤組織存留在體內，由于其成分及結構改變，可刺激機體免疫力并產生抗腫瘤性細胞毒性抗體，并誘導細胞毒性T細胞免疫。

影響射頻消融的主要因素[5]包括：①血流灌注程度；②電流和熱量的傳導性；③熱敏感程度和是否有其它輔助治療。

2 動物模型及實驗研究

Goldberg等[6]注射VX2肉瘤細胞懸液至11只兔子右下肺建立腫瘤模型，7個腫瘤行RFA，4個腫瘤作為對照。研究發(fā)現(xiàn)RFA后立即行CT復查顯示有圓形混濁影包圍腫瘤，病理學驗證是凝固壞死的腫瘤及外周的肺泡。其中至少95%的經治療的腫瘤結節(jié)在病檢時發(fā)現(xiàn)有壞死，但3只（43%）兔子發(fā)現(xiàn)病灶周邊有殘余存活腫瘤。作為對照的4只兔子在尸檢時發(fā)現(xiàn)腫瘤仍繼續(xù)生長而無壞死（平均存活23 d）。作者認為經皮RFA能成功治療動物模型中的實體腫瘤結節(jié)。Miao等[7]將18只肺內種植VX2腫瘤的兔子分為經RFA治療組（n=12）和對照組（n=6）進行觀察，3個月后對照組兔子全部死亡，治療組9只（75.0%）獲得腫瘤根除，1只腫瘤消融不完全，2只局部腫瘤復發(fā)和（或）肺轉移。兩組比較3個月生存率有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。典型MRI表現(xiàn)為急性RFA損傷，包括5個典型等中心區(qū)：針道區(qū)（A區(qū)）、腫瘤凝固區(qū)（B區(qū)）、肺實質凝固區(qū)（C區(qū)）、外周出血區(qū)（D區(qū)）、炎性層區(qū)（E區(qū)）。Clasens等[8]在電鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤及周邊組織中有象征細胞凋亡的凋亡小體存在，表明治療組織有凝固性壞死。張衛(wèi)強等[9]發(fā)現(xiàn)毀損灶的病理改變分為三個階段：炎癥反應期、纖維增生期、結構恢復期。其又取新西蘭白兔20只，分為兩組。A組將電極置于右肺門，B組置于右下肺外周部位。RFA術后，觀察發(fā)現(xiàn)A組治療時間、阻抗與B組比較均有統(tǒng)計學差異。作者分析是由于肺門部血流豐富，帶走了部分熱量，導致阻抗變低，治療時間延長。實驗中6只兔子發(fā)生肺部感染，2只兔子損毀灶形成膿腫，故提醒術者要注意無菌操作，術后應予抗生素預防感染。李虹義等[10]研究發(fā)現(xiàn)隨著支氣管腔的變小，射頻對支氣管的損傷逐漸加重，而對主支氣管、二級支氣管損傷較輕。

3 適應癥和禁忌癥

3.1 適應癥 ①I期或IIa期NSCLC不宜手術者；②IIIb期（同一肺葉內出現(xiàn)衛(wèi)星結節(jié)）或IV期（其它肺葉或另一肺出現(xiàn)結節(jié)）NSCLC不宜手術者；③IIIa期或IV期肺癌標準治療后殘余孤立性結節(jié)者；④已控制或可控制原發(fā)疾病的肺轉移瘤且不適宜手術者；⑤靶病變≤5 cm[11]。

3.2 禁忌癥 ①腫瘤緊靠肺門或大肺血管；②惡性胸腔積液；③肺動脈高壓；④同一肺中腫瘤數(shù)目＞3個；⑤靶病變＞5 cm[11]。

4 技術要點

術前通常先對患者進行評估，注意有無心肺功能不全、出血史、感染、使用抗凝血藥及支氣管擴張劑等。應有近期的影像學檢查，如CT或PET/CT，從而評估腫瘤性質、大小、鄰近結構等。影像學檢查對制定治療計劃十分重要，如設定進針路徑、選擇消融針的種類及合適的影像引導方式。射頻消融常見的治療途徑有：①X線、B超、CT引導下經皮射頻消融；②開胸術中射頻消融；③經胸腔鏡射頻消融。

術前可進行全身麻醉或局部麻醉，如采用局麻，要麻醉充分，使消融針所經肺組織肺泡內完全實變，可減少氣胸發(fā)生率。要注意正確連接電極片，減少皮膚被灼傷的風險。如為CT引導，還要注意根據(jù)病灶所在肺內的位置調整患者在檢查床上的位置，留出足夠的空間以方便術者操作及CT掃描。選擇適當?shù)拇┐滩课弧⒎较?、深度，使電極針最大程度包繞腫瘤組織，腫瘤直徑＞5 cm病灶注意多點、多面、分次滅活，提高毀損成功率[12]。術后應常規(guī)使用抗生素，注意氣胸、咯血、肺炎等并發(fā)癥，必要時采取相應治療措施。要注意的是，如果病灶鄰近縱隔，行RFA可能會損傷神經結構如喉返神經或迷走神經，同樣在治療肺尖部腫瘤時可能會損傷臂叢神經。由于有損傷心臟、大血管、中央氣道、食道、神經、心包膜的風險，當腫瘤位于縱隔時不宜行RFA治療。

5 療效及療效的影像評價

5.1 療效 對比外科手術，消融治療能部分達到外科手術的治療目的，且住院時間短，并發(fā)癥相對較輕，對肺功能無損害，并能對復發(fā)和新出現(xiàn)的病灶進行重復治療。2001年7月-2005年12月在歐洲、美國及澳大利亞的一項前瞻性、多中心臨床研究[13]中，106例患者共183個肺部腫瘤在CT引導下行RFA治療，其中NSCLC 33例，結直腸癌肺轉移53例，其它部位惡性肺轉移瘤20例?；颊叱掷m(xù)1年的靶腫瘤完全緩解（complete response, CR）率為88%（75/88）。NSCLC及肺部轉移瘤療效無明顯差異。NSCLC患者1年和2年總生存（overall survival）率分別為70%和48%；結直腸癌肺轉移1年和2年總生存率分別為89%和66%；其它部位惡性肺轉移瘤1年和2年總生存率分別為92%和64%。NSCLC患者1年和2年腫瘤專項生存（cancer-specific survival）率分別為92%和73%；結直腸癌肺轉移患者1年和2年腫瘤專項生存率分別為91%和68%；其它部位惡性肺轉移瘤1年和2年腫瘤專項生存率分別為93%和67%。I期NSCLC 2年總生存率為75%，2年腫瘤專項生存率為92%。Zemlyak等[14]回顧了2003年-2008年共64例不能行標準切除術的I期NSCLC患者治療情況，其中25例行局限性切除（sublobar resections, SLR），12例行RFA，27例行經皮冷凍消融（percutaneous cryoablation therapy, PCT）。SLR、RFA和PCT組3年生存率分別為87.1%、87.5%、77%（P＞0.05）。SLR、RFA和PCT組的3年腫瘤專項生存率分別為90.6%、87.5%、50%，3年無癌生存（cancer-free survival）率分別為60.8%、50%、50%。

射頻消融還可以用來緩解晚期肺癌患者的各種不適癥狀。Lee等[15]報道了20例晚期NSCLC患者行RFA后，80%咯血的患者、30%胸痛的患者、36%呼吸困難的患者和25%咳嗽的患者癥狀都得到了一定改善。Vansonnenberg等[16]隨訪發(fā)現(xiàn)RFA治療可緩解疼痛。

5.2 療效的影像評價 在臨床中，RFA術后療效的評價比較困難。在不同文獻中，怎樣去評價和定義療效有較大的爭議。

5.2.1 CT評價 治療后即刻復查CT最典型的影像表現(xiàn)是在消融區(qū)出現(xiàn)一個圓形磨玻璃樣密度影，范圍比術前病灶要大，CT值亦減低，可見蜂窩狀低密度影（微小氣泡影）。在術后1個月-3個月期間，消融區(qū)域普遍出現(xiàn)空洞，這些空洞隨著時間延長通常會收縮。在此期間，透明泡沫影（1 mm-3 mm）能被觀察到，亦隨時間而消散。一些病灶在術后1個月-3個月期間會變大，此后會變得穩(wěn)定。6個月后病灶及空洞的大小相對無變化，6個月后病灶增大則代表局部復發(fā)[17]。病灶大小變化是評價療效的一個關鍵指標，但有學者指出，RFA能導致病灶周圍區(qū)域組織出現(xiàn)炎癥，術后初期病灶范圍會增大，之后范圍會縮小，因此術后早期利用大小作為評價療效的標準可能會不準確。一些學者指出，術后30 d時消融區(qū)周圍炎癥層和出血層通常會恢復到最初的病灶大小[18]。影響評價的另一個中心問題是如何判別消融后病灶區(qū)是否有殘余存活腫瘤。Jin[19]提出CT圖像在消融結束時行增強CT時被消融區(qū)不應該有任何增強。Lee等[20]認為增強前和增強后10 HU CT值的增加則代表存活未被消融的腫瘤。而Sharma等[21]通過CT隨訪觀察到RFA術后第一個月可伴隨肺門和縱隔局部淋巴結腫大，但在RFA術后前6個月可逐漸減小，這可能與消融引起的肺部炎癥有關，此時不應誤解為淋巴結轉移。此外，少數(shù)病例中增大的淋巴結可能有FDG攝取量增加或在增強CT中有增強。

雖然CT在RFA術后隨訪中起著舉足輕重的作用，但是單獨應用CT評價療效是不夠的。Belfiore[22]發(fā)現(xiàn)CT評價容易出現(xiàn)假陰性，一些消融區(qū)的活檢標本中病檢證實有瘤細胞存在，甚至是在病灶區(qū)減小的病例中被發(fā)現(xiàn)。

5.2.2 MRI評價 Oyama等[23]通過建立動物模型，利用MRI隨訪RFA治療效果，結果見表1。

表1 肺部病變射頻消融后MRI和組織病理學改變摘要Tab 1 Summary of the MRI and histopathologic findings of radiofrequency-ablated lesions in the lung

另一項前瞻性實驗研究[24]發(fā)現(xiàn)局部無進展病灶的表面彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值明顯高于術后局部復發(fā)病灶ADC值，消融后病灶ADC值明顯高于術前，因而可用ADC評價肺腫瘤RFA療效。

表2 用于評價治療效果修正的實體瘤療效評價標準Tab 2 Modified RECIST criteria used to evaluate treatment response

5.2.3 PET FDG-PET顯像可在早期通過測定腫瘤組織代謝變化來判斷壞死與存活瘤組織，以此評定療效。治療后腫瘤形態(tài)的變化往往遲于代謝的變化，而存活瘤組織的代謝通常明顯高于壞死瘤組織，所以PET顯像可成為鑒別腫瘤良惡性或評價療效的重要指標[25]。

綜上所述，評價療效靠一種檢查或一種指標是遠遠不夠的。通常，用于客觀評價腫瘤療效的基于CT或MRI測量病變直徑變化的實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）被廣泛使用。按照RECIST標準，療效分為：完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進展（progressive disease, PD）。Fernando等[26]認為一項修正的實體瘤療效評價標準可以用來評價消融的療效，定義見表2。

WHO也推薦了判斷RFA術后疾病復發(fā)或進展的標準[27]：①消融灶在術后3個月-6個月有生長；②消融灶有對比增強：180 s后有＞50%基準的增強；＞15 mm的結節(jié)狀增強；任何＞15 HU的中心增強；③局部或遠處淋巴結腫大和肺內或胸外新發(fā)病灶亦代表有進展。

6 影響療效的因素

國內外文獻表明療效可能與腫瘤大小、病理分級、腫瘤分期、鄰近結構、肺外轉移、CEA水平、年齡、聯(lián)合其它治療等因素相關。Chua等[28]對100例不宜手術的結直腸癌肺轉移的患者行經皮RFA治療，術后聯(lián)合輔助全身化療并觀察療效，單變量分析顯示病理分級、RFA術后時間、療效、重復RFA治療、肺外轉移、縱隔淋巴結腫大和輔助全身化療與總生存率相關，多變量分析顯示療效、重復RFA治療、肺外轉移和輔助全身化療是生存率的獨立預測因子。另有研究表明＞3 cm和＜3 cm腫瘤對治療的反應有統(tǒng)計學差異。Akeboshi[29]通過31例患者54個腫瘤RFA治療隨訪發(fā)現(xiàn)，腫瘤＜3 cm者病灶獲完全損毀為69%，腫瘤＞3 cm者獲完全損毀為39%（P＜0.05）。Pennathur等[30]發(fā)現(xiàn)病變大小是一項重要的與總生存率及無瘤生存率相關的預后性變量（P＜0.05）。Gillams等[31]發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)普遍存在于大腫瘤中。而Yokouchi[32]指出腫瘤復發(fā)是因為腫瘤鄰近氣管、SVC或肺內血管及支氣管，原因可能為鄰近血管可被血流帶走部分熱量從而影響消融效果，稱為“熱沉效應”。Yan等[33]研究發(fā)現(xiàn)，對于局部無進展生存（local progression-free survival）率，單變量分析顯示病灶大小、位置、術后1個月、3個月CEA水平是重要的預后指標，多變量分析顯示病灶＞3 cm及術后1個月CEA水平＞5 ng/mL與局部無進展生存率減小獨立相關。

7 并發(fā)癥

射頻消融治療肺部腫瘤的并發(fā)癥有3類[34]：①主要并發(fā)癥指需要治療或有不良后果者，如需要胸腔閉式引流的氣胸或胸腔積液。②次要并發(fā)癥是指無需治療或無不良后果者。③副反應指伴隨治療出現(xiàn)的結果，一般經常發(fā)生，但很少造成實際的損害，主要是疼痛。常見的并發(fā)癥有氣胸、胸腔積液、咯血、咳嗽、發(fā)熱、肺炎、肺膿腫、出血等，其它并發(fā)癥還有疼痛、皮膚灼傷、皮下氣腫、胸膜炎、對慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）惡化、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome, ARDS）、血胸、支氣管胸膜瘺、聲帶麻痹、房顫、肺栓子、針道種植等。

Sano等[35]通過隨訪137例患者（366個腫瘤共211次RFA術）發(fā)現(xiàn)，2例患者因頑固性氣胸和大咯血死亡。總體主要并發(fā)癥發(fā)生率為17.4%（需置管引流的氣胸和胸腔積液分別為25例和4例，胸膜炎6例，肺膿腫1例，肺內出血致血胸1例）。次要并發(fā)癥包括無需引流的氣胸和胸腔積液，分別為108例、14例，血痰9例，惡心和（或）嘔吐3例，皮下氣腫3例，咳嗽2例，皮膚灼傷2例，肺不張1例，腸梗阻1例。Gillams[36]指出腫瘤數(shù)目、電極針位置、電極針通過充氣肺組織路徑的長短是影響氣胸發(fā)生的因素。

8 聯(lián)合治療

8.1 與化療聯(lián)合 RFA有較明顯的局部治療效果，使腫瘤細胞凝固壞死，減輕腫瘤負荷，從而增強化療療效。同時化療可對縱隔淋巴結轉移的腫瘤細胞產生治療作用。此外，RFA可改善患者免疫功能，對提高治療療效、改善預后可能有一定的臨床意義。王少彬等[37]將34例晚期NSCLC（III期、IV期）采用RFA聯(lián)合GP方案治療，并與單純GP方案治療30例NSCLC作比較。結果顯示在療效評價、生存時間、生活質量評分上RFA聯(lián)合GP方案治療組明顯優(yōu)于對照組，療效有統(tǒng)計學差異。

8.2 與放療聯(lián)合 腫瘤周邊的細胞富氧，中央部分細胞則乏氧，富氧有利射線在組織中產生自由基，有助于對細胞的損傷[38]，因此腫瘤周邊細胞對放療敏感。射頻消融治療的特點是中心區(qū)細胞完全凝固壞死，病灶周邊易殘存腫瘤細胞。兩者聯(lián)合應用，可彌補各自的不足以增強療效。Grieco[39]認為對于不能手術的I/II期NSCLC，放療后聯(lián)合熱消融能使并發(fā)癥發(fā)生率相對較低并容易控制，對比任何一種單獨治療模式，聯(lián)合治療能改善生存率。

8.3 與介入灌注聯(lián)合 孫一等[40]對觀察組32例晚期NSCLC患者行RFA治療，1周后采用含順鉑的方案行支氣管動脈灌注化療，治療1次-3次；選擇患者40例為對照組（同期接受相同化療方案進行全身化療的晚期NSCLC），全身化療2次-4次。結果示觀察組和對照組的近期療效分別為（CR+PR）為78.1%和37.5%，觀察組和對照組有統(tǒng)計學差異。隨訪6個月、12個月、24個月生存率，觀察組分別為93.8%、75%和9.4%，對照組分別為67.5%、45%和2.5%，觀察組優(yōu)于對照組。兩組毒副作用無統(tǒng)計學差異。

9 展望

射頻消融是一種局部、微創(chuàng)、安全、可以重復進行的治療方法，與手術相比，能減少對正常肺組織的損傷，避免開胸手術對患者的打擊，減少手術相關發(fā)病率和死亡率，并且花費低、住院時間短。射頻消融對高風險、不能手術的NSCLC及肺轉移瘤在很大程度上能起到代替手術的作用。目前，在評估射頻消融療效方面還存在爭議，在這里我們推薦用修正的實體瘤評價標準。術后復發(fā)率高、對大腫瘤及特殊位置腫瘤療效欠佳是當前射頻消融存在的問題，但是隨著技術的進步和經驗的累積，射頻消融必將在肺部腫瘤的治療中有著更加廣闊的前景。