新生兒血友病A 11例病例系列報(bào)告

王 樂(lè) 楊 琳 張 鵬 周文浩 程國(guó)強(qiáng)

血友病是因凝血因子缺乏導(dǎo)致凝血功能障礙的遺傳性疾病，以出血為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)致殘性關(guān)節(jié)畸形，早期診斷和治療對(duì)于減少和減輕并發(fā)癥具有重要意義。我國(guó)血友病診斷率僅約10%，兒童血友病平均診斷年齡在2歲左右[1]，而在發(fā)達(dá)國(guó)家50%以上的兒童血友病在新生兒期即診斷[2]，提示我國(guó)兒童血友病，特別是新生兒期血友病仍有較高的誤診和漏診率。本文對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)收治的新生兒血友病A進(jìn)行回顧性分析，以期提高對(duì)新生兒血友病的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)早期診斷及治療。

1 方法

1.1 血友病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]①臨床表現(xiàn)：有或無(wú)家族史，關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織及其他部位出血，輕型僅有出血傾向。②疑為出血性疾病的患兒需做篩查實(shí)驗(yàn)，包括：PLT、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)或纖維蛋白原(FIB)正常，僅活化部分凝血活酶(APTT)延長(zhǎng)，部分輕型患兒APTT在正常范圍內(nèi)；確診實(shí)驗(yàn)需進(jìn)一步檢測(cè)凝血因子活性，因子Ⅷ、Ⅸ促酶活性(FⅧ:C，F(xiàn)Ⅸ：C)減少或缺乏，排除血管性血友病或獲得性血友病。③基因診斷：檢測(cè)到FⅧ基因或FⅪ基因突變是確診血友病的直接依據(jù)。符合臨床表現(xiàn)和確診實(shí)驗(yàn)者可診斷血友病，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型時(shí)，基因檢測(cè)可幫助確診。

1.1.2 分型[3]根據(jù)凝血因子活性，分為重型(<1%)、中間型(～5%)和輕型(～40%)。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 在我院HIS系統(tǒng)中行病案檢索，納入2016年2月1日至2019年6月30日在新生兒科住院，以“血友病”為出院診斷的病歷。

1.3 臨床資料截取 從HIS系統(tǒng)中回顧性截取以下臨床資料用于本文分析：①一般情況：性別、胎齡、出生體重、分娩方式、Apgar評(píng)分、家族史；②臨床特征：發(fā)病日齡、首發(fā)癥狀、出血表現(xiàn)、并發(fā)癥；③實(shí)驗(yàn)室檢查：APTT、PT、TT、FIB、FIB、PLT、Hb，凝血因子活性，基因檢測(cè)；④治療相關(guān)信息。

1.4 隨訪 2019年6月9～10日對(duì)納入病例行電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 表1顯示，共納入新生兒血友病11例，均為男性；平均胎齡(36.5±3.4)周，其中早產(chǎn)5例(45.5%)；平均出生體重(2 486±648)g，其中低出生體重兒6例(54.5%)；自然分娩3例(27.3%)，剖宮產(chǎn)8例(72.7%)；3例有明確血友病家族史(例3、4、8的患兒舅舅為血友病)，例7哥哥15 d時(shí)不明原因死亡。11例患兒出生后Apgar評(píng)分均>7分。

2.2 臨床特征 11例患兒臨床特征詳見表1。中位確診日齡9 d，其中10例在新生兒期確診。例3和例4，例10和例11為雙胎。例11雖入院常規(guī)查APTT延長(zhǎng)，但因患兒無(wú)出血表現(xiàn)，未考慮血友病，33日齡因“壞死性小腸結(jié)腸炎，結(jié)腸多發(fā)狹窄”行手術(shù)，術(shù)后患兒皮膚出現(xiàn)瘀斑，復(fù)查APTT仍延長(zhǎng)，結(jié)合46日齡時(shí)例10基因結(jié)果回報(bào)陽(yáng)性，48日齡例11送檢凝血因子Ⅷ活性0.6%，診斷血友病(重型)；考慮以上因素，例11雖不在新生兒期診斷血友病，但仍納入本文分析。2例無(wú)出血表現(xiàn)；2例僅表現(xiàn)為皮膚穿刺部位瘀點(diǎn)瘀斑；消化道出血3例，其中上消化道出血2例，下消化道出血1例；皮下血腫3例；硬膜下出血2例，均因黃染不退完善影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)；顱內(nèi)出血2例，其中例2為皮膚穿刺部位出血不止行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 11例患兒APTT均明顯延長(zhǎng)、PT輕度延長(zhǎng)，3例TT輕度延長(zhǎng)。FIB降低5例。Hb水平降低6例，PLT上升2例。11例均為血友病A，表現(xiàn)為FⅧ活性降低，其中中間型9例，輕型和重型各1例(一對(duì)雙胎兄弟)。例11檢測(cè)凝血因子時(shí)為腸狹窄術(shù)后并發(fā)感染、出血，凝血因子消耗，可能對(duì)活性測(cè)定有影響。

2.4 基因檢測(cè) 表1所示，5例行基因檢測(cè)，均為FⅧ基因異常。4例為基因突變，其中2例(例7和8)患兒母親行基因檢測(cè)證實(shí)為FⅧ基因攜帶者，2例(例10和11)為未報(bào)道FⅧ點(diǎn)突變；例9為FⅧ基因缺失。

2.5 治療 入院后有出血表現(xiàn)患兒均予輸注新鮮冰凍血漿(每次15～20 mL·kg-1)糾正凝血功能，復(fù)測(cè)APTT縮短9.2～99.4 s，平均(55.8±22.4)s。3例重度貧血患兒予以輸注洗滌紅細(xì)胞；2例因雙胎早產(chǎn)氣促予Biphasic輔助通氣、咖啡因刺激呼吸中樞；3例消化道出血者予禁食、營(yíng)養(yǎng)支持治療，其中例11于10日齡出現(xiàn)便血，33日齡考慮“壞死性小腸結(jié)腸炎、腸狹窄”行剖腹探查術(shù)，予抗感染、輸注白蛋白及IVIG支持。2例顱內(nèi)出血者予頭部制動(dòng)，其中例6表現(xiàn)為抽搐和昏迷，并發(fā)腦積水，予降顱壓、抗感染、禁食和營(yíng)養(yǎng)支持治療，并行腦室腹腔分流術(shù)。血友病A診斷明確后，均靜脈輸注Ⅷ因子(每次25～30 IU，每12 h輸注1次)；監(jiān)測(cè)患兒循環(huán)、呼吸及凝血功能等。7例好轉(zhuǎn)出院，4例家屬要求自動(dòng)出院。

2.6 隨訪 電話隨訪時(shí)最小年齡6個(gè)月，最大3歲3個(gè)月，例1～6隨訪時(shí)年齡>3歲，例8～11隨訪時(shí)年齡<1歲。例7家屬自動(dòng)出院后失訪。6例表現(xiàn)為磕碰后皮下血腫或搔抓后皮膚瘀點(diǎn)瘀斑，其中例5于2歲時(shí)出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)自發(fā)出血表現(xiàn)。4例無(wú)出血表現(xiàn)患兒及1例(例9)皮膚瘀斑者，出院后未輸注Ⅷ因子。3例患兒定期輸注Ⅷ因子(例5每周1次，例6每2周1次，例8每月1次)，其中例6因并發(fā)腦出血和腦積水，有精神發(fā)育遲緩表現(xiàn)，現(xiàn)不能行走。例1不定期(磕碰、外傷后)輸注Ⅷ因子。

3 討論

血友病是X連鎖隱性遺傳的遺傳性凝血因子缺乏疾病，包括血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)。血友病A更多見(85%)，多為男性發(fā)病，女性攜帶。理論上大部分血友病患兒應(yīng)有家族史，但臨床上由于家族中缺少男性或隔代遺傳及基因突變，國(guó)內(nèi)僅24.9%血友病患兒有家族史[1]。本研究?jī)H3例有明確家族史，1例可疑家族史。

出血為血友病的主要臨床表現(xiàn)，兒童多因肌肉、關(guān)節(jié)、皮下出血或外傷、手術(shù)后持續(xù)出血不止考慮該病，而新生兒期常因有創(chuàng)操作后如靜脈穿刺、足跟采血等發(fā)生瘀斑、止血困難，也有消化道出血、頭皮血腫[4]、顱內(nèi)出血[5]、自發(fā)性脾破裂[6]、假動(dòng)脈瘤[7]等的報(bào)道。本研究2例患兒以采血部位出血不止為首發(fā)癥狀，其他首發(fā)癥狀包括消化道出血、顱內(nèi)出血、黃疸無(wú)明顯原因加重，而3例患兒早期僅發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，隨后出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、消化道出血表現(xiàn)。值得注意的是，本研究中2對(duì)雙胎病初臨床表現(xiàn)相同：例3與例4因機(jī)械輔助通氣顏面部有瘀斑，例10及例11最初無(wú)出血表現(xiàn)，但例4與例11隨后均出現(xiàn)了消化道出血。說(shuō)明血友病臨床表現(xiàn)的不典型性及多樣性，在對(duì)新生兒凝血功能異常疾病診斷時(shí)需注意。另外，部分血友病患兒可無(wú)出血表現(xiàn)，僅出生時(shí)凝血功能提示異常，輸注新鮮冰凍血漿及維生素K治療有效，由于發(fā)病早、癥狀輕容易被誤診為新生兒出血癥，隨著患兒年齡增長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)顱內(nèi)出血、關(guān)節(jié)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，再次就診才得以明確診斷[8]。本研究中例7出生時(shí)查凝血功能異常，但無(wú)特殊表現(xiàn)，考慮新生兒出血癥，至22日齡因偶發(fā)輪狀病毒腹瀉，感染后精神反應(yīng)差，復(fù)查凝血功能異常而確診，而例10隨訪至今無(wú)出血表現(xiàn)，對(duì)此類新生兒應(yīng)注意誤診及漏診。因此，新生兒不論有無(wú)家族史，出生后多次檢驗(yàn)提示APTT明顯延長(zhǎng)，無(wú)論有無(wú)明顯出血，均需警惕血友病，進(jìn)一步篩查。

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的異常包括原發(fā)疾病導(dǎo)致的凝血功能異常，以APTT延長(zhǎng)為主，反復(fù)大量出血時(shí)因凝血因子消耗可存在TT延長(zhǎng)，此時(shí)需與新生兒出血癥相鑒別；也可有因出血導(dǎo)致Hb減少及膽紅素水平升高。本研究11例新生兒初次檢查APTT均延長(zhǎng)，其中9例中間型患兒APTT明顯延長(zhǎng)，約為正常值3倍。對(duì)多數(shù)凝血功能異常的患兒，常輸注新鮮冰凍血漿糾正，本研究中給予輸注新鮮冰凍血漿后APTT平均縮短(55.8±22.4)s，因此對(duì)于已輸注血漿的非首診患兒及輕型血友病患兒，APTT延長(zhǎng)可不明顯，仔細(xì)詢問(wèn)病史后仍應(yīng)考慮到血友病可能，必要時(shí)測(cè)定凝血因子活性明確診斷。新生兒FⅧ水平已達(dá)成人水平，當(dāng)FⅧ濃度下降時(shí)即可考慮血友病A，出血的程度與FⅧ水平相關(guān)。本文11例患兒FⅧ活性均明顯降低，1例輕型患兒無(wú)出血表現(xiàn)，9例中間型臨床表現(xiàn)明顯較之加重，而1例重型隨訪無(wú)自發(fā)出血表現(xiàn)，例11檢測(cè)凝血因子時(shí)為腸狹窄術(shù)后并發(fā)感染、出血，消耗了凝血因子，考慮可能受該因素影響。

基因檢測(cè)也可明確診斷，血友病A因凝血因子FⅧ基因位于染色體Xq28缺陷而致病。FⅧ基因突變類型包括點(diǎn)突變、缺失、插入和重排/倒位，點(diǎn)突變也是中型血友病A最常見的基因突變[9]。本文中5例行基因檢測(cè)，以點(diǎn)突變?yōu)橹?80.0%)，2例患兒父母經(jīng)驗(yàn)證明確患兒母親為FⅧ基因攜帶者，例10和例11為c.682C>A突變，在http://www.factorix.org/及http://www.hgmd.cf.ao.uk/ac/index.php未發(fā)現(xiàn)有相同的突變，為新發(fā)現(xiàn)的FⅧ基因突變，但未行父母驗(yàn)證?；蛟\斷對(duì)預(yù)防本病也有重要意義，如果女性為血友病攜帶者，應(yīng)在孕前遺傳咨詢，妊娠期進(jìn)行產(chǎn)前診斷，對(duì)具有血友病風(fēng)險(xiǎn)的胎兒做出產(chǎn)前預(yù)警，最大程度地降低孕婦和胎兒的出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。

血友病目前尚無(wú)法治愈。重組FⅧ制劑是治療血友病A的首選，可用于治療及預(yù)防。重型患者可以通過(guò)常規(guī)預(yù)防性因子輸注以預(yù)防或抑制出血，其他患者應(yīng)在早期出現(xiàn)出血跡象時(shí)輸注FⅧ因子。此外止血芳酸等止血藥物也作為出血時(shí)的治療手段。血友病作為單基因遺傳病，是基因治療的最佳靶疾病之一。血友病基因的治療近年來(lái)取得了顯著進(jìn)展，國(guó)外已有血友病B基因治療Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)成功的報(bào)道：在10名受試嬰兒中，6名隨訪4年多凝血因子仍在正常水平的5%左右表達(dá)[11]?；蛑委熁?qū)⒊蔀橹斡巡〉淖罱K手段。血友病最常見的并發(fā)癥是關(guān)節(jié)積血，若不及時(shí)治療，反復(fù)的關(guān)節(jié)內(nèi)出血會(huì)發(fā)展成滑膜炎，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷和隨之而來(lái)的肌肉萎縮，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后及生存質(zhì)量。國(guó)內(nèi)大樣本量研究顯示兒童血友病確診年齡在2歲左右，平均初次出血表現(xiàn)出現(xiàn)于生后9個(gè)月[1]。而本文中血友病確診平均日齡13 d，大部分初次出血即可及時(shí)診斷，隨訪患兒預(yù)后也優(yōu)于以往研究，僅1例患兒有自發(fā)性關(guān)節(jié)出血1次，因此提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，新生兒期盡早明確診斷，及時(shí)治療隨訪，對(duì)于患兒預(yù)后有著重要意義。