益氣維血膠囊聯(lián)合人重組促紅素治療腫瘤相關(guān)性貧血療效及對(duì)患者Hepcidin、TFR2水平影響*

單宇鵬，張 婕

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科(西安710038)；2.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院腫瘤科(西安 710118)

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示幾乎所有接受化療藥物治療的癌癥患者均患有腫瘤相關(guān)性貧血(Cancer-related anemia，CRA)，其癥狀輕重各不相同，其中約80%患有嚴(yán)重問(wèn)題[1-2]。報(bào)道指出，化療藥物可靶向并殺死體內(nèi)快速分裂的細(xì)胞，無(wú)論其是否為癌癥細(xì)胞，因而制造血細(xì)胞等的骨髓細(xì)胞對(duì)化療特別敏感，從而降低制造新血細(xì)胞的能力，導(dǎo)致貧血；另一方面，癌癥及其并發(fā)癥也可能是導(dǎo)致貧血的原因[3]。因而癌性貧血患者常被建議服用紅細(xì)胞生成刺激劑以期增加紅細(xì)胞數(shù)量而減少輸血需求[4]。近期研究顯示，益氣維血膠囊能明顯改善造血原料不足或障礙性、紅細(xì)胞異常性貧血，但未見詳盡的關(guān)于腫瘤相關(guān)性貧血的臨床研究[5]。故本研究聯(lián)合EPO和益氣維血膠囊治療癌性貧血患者，以期了解其臨床療效為治療方案的選擇提供參考。

資料和方法

1 一般資料 選取2016年7月至2019年1月于我院治療的患者，將符合標(biāo)準(zhǔn)的112例患者納入研究，按照入院時(shí)電腦生成隨機(jī)號(hào)碼分為對(duì)照組和研究組，每組56例患者。對(duì)照組：男性36例，女性20例；年齡(55.63±11.25)歲；肺癌15例、結(jié)直腸癌14例、乳腺癌9例、肝癌6例和胃癌12例；手術(shù)治療15例、化療17例和聯(lián)合治療24例；輕度貧血17例、中度貧血17例和重度貧血22例。研究組：男性35例，女性21例；年齡(56.82±10.67)歲；肺癌14例、結(jié)直腸癌10例、乳腺癌10例、肝癌8例和胃癌14例；手術(shù)治療14例、化療17例和聯(lián)合治療25例；輕度貧血15例、中度貧血18例和重度貧血23例。兩組患者基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年滿18周歲；腫瘤患者伴有貧血臨床癥狀；男性血紅蛋白(Hb)小于120 g/L，女性Hb<110 g/L；無(wú)近期相關(guān)治療史(如輸血或服用鐵劑)；接受過(guò)治療但又復(fù)發(fā)者；無(wú)凝血功能障礙；無(wú)研究藥物過(guò)敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：非CRA，如腎性貧血、營(yíng)養(yǎng)不良性或血友病性貧血等；生存期不足12個(gè)月；身體其他重要臟器功能損害；拒絕參與研究或未簽署同意書。本研究在本院倫理委員會(huì)監(jiān)督下進(jìn)行。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：治療期間均不接受化療，行常規(guī)對(duì)癥處理和營(yíng)養(yǎng)支持。給予重組人促紅素注射液(EPO，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980074，3000IU/支)治療，皮下注射，2次/d，每次100～150 IU/kg，連用4周。

2.2 研究組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，采取益氣維血膠囊聯(lián)合EPO治療，EPO使用劑量不變，每日加用益氣維血膠囊(0.45 g×12 s，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050700)，4粒/次，3次/d，連用4周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 于檢測(cè)日清晨抽取全部患者外周靜脈血，一部分常規(guī)檢測(cè)血液指標(biāo)，一部分檢測(cè)鐵調(diào)素(Hepcidin)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2(TFR2)水平。血清Hepcidin、TFR2水平使用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn))法檢測(cè)，全部操作按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，由同組操作人員完成，試劑盒均購(gòu)于R&D Systems公司。另外，使用相同方法檢測(cè)血清鐵幼素(Hemojuvelin，HJV)和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Ferroportin，F(xiàn)PN)含量。治療前和治療4周后，檢測(cè)患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、平均血紅蛋白濃度(MCHC)。按照Hb水平將患者貧血嚴(yán)重程度分級(jí)，其中0級(jí)為正常值，1級(jí)(輕度)Hb在90 g/L至正常值間，2級(jí)(中度)Hb在60～90 g/L間，3級(jí)(重度)Hb在30～60 g/L間，4級(jí)Hb<30 g/L為極重度。療效判斷依據(jù)參考韓斌等人報(bào)道[6]，RBC和(或)Hb上升超過(guò)15%，貧血癥狀明顯緩解判定為顯效；RBC和(或)Hb上升超過(guò)5%，貧血癥狀有緩解判定為有效；RBC和(或)Hb上升低于5%，或不變，或繼續(xù)下降，貧血癥狀無(wú)改善或惡化判定為無(wú)效。并觀察治療期間全部患者副反應(yīng)發(fā)生情況，記錄發(fā)生時(shí)間和癥狀，嚴(yán)重者給予針對(duì)性治療。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后血液指標(biāo)對(duì)比 治療后，兩組各指標(biāo)均明顯升高，研究組變化幅度更大且更趨于正常值(P<0.05)，見表1。

2 兩組患者治療前后Hepcidin、TFR2水平比較 治療前兩組患者Hepcidin、TFR2、HJV和FPN均明顯異于健康對(duì)照組(P<0.05)。治療后兩組上述4項(xiàng)指標(biāo)均明顯改變，其中HJV顯著升高，Hepcidin、TFR2和FPN顯著降低；研究組治療后各指標(biāo)水平變化趨勢(shì)更明顯且更趨于正常值(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后血液指標(biāo)對(duì)比

表2 兩組患者治療前后Hepcidin、TFR2水平比較(ng/ml)

3 兩組患者臨床療效對(duì)比 對(duì)照組有效率低于研究組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.500，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效對(duì)比[例(%)]

4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 對(duì)照組血壓上升2例、低熱2例、困乏1例和惡心嘔吐2例，總發(fā)生率為12.5%。研究組血壓上升1例、低熱1例、困乏2例和惡心嘔吐2例，總發(fā)生率為10.71%，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

討 論

腫瘤在原發(fā)病灶處的生長(zhǎng)導(dǎo)致該部位解剖結(jié)構(gòu)和組織形態(tài)發(fā)生變化，由此而引起相應(yīng)的功能改變。腫瘤在所占據(jù)的組織中形成腫塊，其大小、外形、界限、硬度、表面情況、與鄰近組織關(guān)系等可作為檢查與診斷腫瘤的依據(jù)。腫塊可引起繼發(fā)癥狀，如疼痛、壓迫、潰瘍、出血、感染、梗阻或功能障礙等，使病人感到不適與痛苦，特別是腫瘤壓迫與侵犯神經(jīng)時(shí)，會(huì)有不同程度的疼痛。根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)部位不同，還會(huì)有許多特殊癥狀，如胰頭癌、膽管癌可引起黃疸;腦室、腦膜腫瘤可引起顱壓升高等。腫瘤早期出現(xiàn)的全身癥狀一般比較輕微、局限;若能在出現(xiàn)早期癥狀時(shí)引起注意，即可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，及時(shí)進(jìn)行治療。早期癥狀成為惡性腫瘤的“報(bào)警信號(hào)”;在臨床上尤為重視惡性腫瘤出現(xiàn)的第一個(gè)惹人注意的早期癥狀，稱之為“首發(fā)癥狀”。不同的腫瘤“報(bào)警信號(hào)”與“首發(fā)癥狀”不同。

腫瘤的全身癥狀與病期及腫瘤發(fā)生的部位有關(guān)。早期腫瘤常無(wú)全身癥狀，或僅有輕微乏力不適、食欲不振;中、晚期腫瘤，由于腫瘤消耗大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并產(chǎn)生許多毒素，病人陸續(xù)出現(xiàn)較明顯的全身癥狀，如體重下降、虛弱、發(fā)熱、貧血、水腫、腹水、皮膚及關(guān)節(jié)疾患、廣泛臟器轉(zhuǎn)移所致的癥狀等。腫瘤患者貧血可由多因素引發(fā)，可能因?yàn)槟[瘤生長(zhǎng)期間需消耗大量營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致，可能是化療致使骨髓細(xì)胞合成促紅細(xì)胞生成素減少所致，可能因手術(shù)或其他情況導(dǎo)致失血、溶血等情況發(fā)生，從而導(dǎo)致，可能因疾病導(dǎo)致肝腎功能異常影響內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素分泌導(dǎo)致，也可能因腫瘤分泌因子干擾造血功能導(dǎo)致[7-9]。這些因素引發(fā)患者感覺(jué)乏力和呼吸困難等癥狀發(fā)生，影響生存質(zhì)量和日常生活[10]。報(bào)道顯示，CRA發(fā)生率為10%～40%，因而改善貧血癥狀尤為重要[11]。臨床上常使用EPO治療CRA，其治療能夠明顯改善患者生活質(zhì)量(相較于傳統(tǒng)口服鐵制劑)，同時(shí)具有良好的耐受性[12]。本研究對(duì)照組使用EPO治療，結(jié)果顯示，患者治療后RBC、Hb和MCHC水平得到明顯改善，有效率為85.71%，效果明顯，與前述臨床研究結(jié)果一致。其后我們將連用益氣維血膠囊的研究組與單用EPO的對(duì)照組進(jìn)行指標(biāo)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患者RBC、Hb和MCHC水平更趨于正常水平[13]，且其有效率為94.64%，明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明連用益氣維血膠囊能夠更有效幫助患者減輕貧血癥狀。隨后，觀察了患者治療前后血清Hepcidin、TFR2、HJV和FPN的水平。治療前后，兩組患者上述四項(xiàng)指標(biāo)均變化明顯，其中研究組治療后水平更趨于正常水平，說(shuō)明連用益氣維血膠囊治療上述四項(xiàng)指標(biāo)變化更為明顯。益氣維血膠囊提取黃芪、大棗和豬血而成，能夠減弱面色蒼白、頭暈?zāi)垦：蜕衿７αΠY狀，具有補(bǔ)血益氣之效，因而加用后能夠更好幫助患者減輕貧血癥狀。豬血成分是豬血離心分離而得的提取物，其中主要成分為血紅素鐵，這種有機(jī)鐵能夠直接被吸收供機(jī)體制造紅細(xì)胞從而幫助提高血紅素含量。黃芪有補(bǔ)氣固表的功能，用于氣虛和乏力的改善，故能夠養(yǎng)血補(bǔ)氣。大棗作為中藥也能補(bǔ)中氣不足[14]。據(jù)李杲言，大棗能“溫以補(bǔ)脾經(jīng)不足，甘以緩陰血，和陰陽(yáng)，調(diào)營(yíng)衛(wèi)，生津液”，故治貧血效果顯著[15]。

最后，我們對(duì)比了兩組患者治療期間的副反應(yīng)發(fā)生情況。在用藥初期，我們觀察到患者出現(xiàn)頭疼、低熱、乏力和血壓上升等情況發(fā)生，但大部分癥狀經(jīng)針對(duì)性治療或處理后均明顯好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)因副反應(yīng)癥狀持續(xù)而停藥。這說(shuō)明，聯(lián)合使用益氣維血膠囊不增加患者治療期間副反應(yīng)發(fā)生率，較為安全。由于本研究時(shí)間限制，僅檢查患者治療后近期療效。在下一步的研究中，我們將增長(zhǎng)研究時(shí)間，觀察不同用藥方案，患者遠(yuǎn)期治療效果。

綜上所述，益氣維血膠囊聯(lián)合EPO治療CRA療效顯著，可有效改善Hepcidin和TFR2水平，同時(shí)不增加副反應(yīng)發(fā)生率，安全有效。