基于骨肉不相親理論探討低頻脈沖電磁場聯(lián)合腰背肌訓(xùn)練對糖尿病性骨質(zhì)疏松患者IL-6及TNF-α的影響*

胡詠新,孫 利,曹 雯，范堯夫,胡 欣

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌病科(南京210028)

隨著經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展及人口老齡化，糖尿病與骨質(zhì)疏松癥已逐漸成為危害人類健康的重要疾病，兩者常伴發(fā)出現(xiàn)，且相互影響，互為惡化。眾所周知，糖尿病患者骨質(zhì)量下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，其原因可能與胰島素缺乏、炎癥、氧化應(yīng)激以及微血管病變等因素相關(guān)。探索其可能的發(fā)病機(jī)制，以更好實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)治療，是我們目前亟需解決的關(guān)鍵問題。本文通過對我院內(nèi)分泌科糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者炎癥因子及骨代謝標(biāo)記物的分析，進(jìn)一步探討糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)結(jié)合《難經(jīng)》骨痿“骨肉不相親”理論，對合并骨質(zhì)疏松的患者給予低頻脈沖電磁場(Pulsed electromagnetic fields，PEMFs)聯(lián)合腰背肌訓(xùn)練，評價(jià)其對中醫(yī)癥候積分及炎癥因子白介素-6(Interleukin 6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)的影響，以尋求疾病的最佳治療手段，改善患者預(yù)后。

資料和方法

1 一般資料 研究對象來自2018年1月至2018年7月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者64例，年齡52～77歲，平均(65.59±5.98)歲，包括男性20例，女性44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷基于1997年ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，中醫(yī)辨證屬脾腎虧虛者；骨質(zhì)疏松的診斷采用WHO1994年制定標(biāo)準(zhǔn)[2]，T<-2.5或2.5

2 治療方法 所有患者均繼續(xù)沿用既往糖尿病用藥，控制血糖在大致正常范圍，空腹波動于6～7 mmol/L，餐后2 h波動于7～10 mmol/L，為減少降糖藥物對骨代謝的負(fù)面影響，除外應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物的患者。將患者隨機(jī)分為兩組，包括聯(lián)合組(PEMFs聯(lián)合腰背肌鍛煉)和對照組，每組32例。

2.1 對照組：基礎(chǔ)治療選方左歸丸(60 g/瓶)，9 g，2次/d，共30 d。

2.2 聯(lián)合組：在左歸丸口服基礎(chǔ)上，給予XT-2000B PEMFs治療，選擇磁脈沖頻率為2-32HZ，1次/d，30 min/d，同時(shí)，這些患者由專業(yè)運(yùn)動康復(fù)醫(yī)師制定腰背肌訓(xùn)練方式，飛鳥式及拱橋式，每次20 min，每周5 d，30 d為1個(gè)療程，共1個(gè)療程。對照組除基礎(chǔ)治療外，不再增加其他治療。

3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者入院次日空腹8-12 h后采靜脈血10 ml，測定IL-6、TNF-α及骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物：骨鈣素(BGP)、甲狀旁腺素(Parathyroid hormone，PTH)、1型前膠原N端肽(Procollagen type 1

N-terminal peptide，P1NP)、β膠原特殊序列(βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen， β-CTX)、25羥維生素D(25-hydroxy vitamin D，25OHD)，骨標(biāo)記物由化學(xué)發(fā)光法測定， IL-6及TNF-α由ELISA方法測定。骨密度測定由專業(yè)技師采用GE雙能X線骨密度儀測定患者腰椎L1-4及左髖部骨密度。比較兩組治療前后IL-6及TNF-α水平及中醫(yī)證候積分變化。

結(jié) 果

1 聯(lián)合組和對照組患者基線數(shù)據(jù)比較 將兩組患者基線數(shù)據(jù)納入比較，并未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 聯(lián)合組和對照組基線數(shù)據(jù)比較

2 聯(lián)合組和對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較 聯(lián)合組腰背疼痛、下肢抽筋、步履艱治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05或0.01)，腰背疼痛及步履艱難組間比較同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 聯(lián)合組及對照組治療前后中醫(yī)證候積分的比較(分)

3 聯(lián)合組和對照組中醫(yī)治療有效率的比較 聯(lián)合組治療后中醫(yī)癥狀改善，治療總有效率優(yōu)于對照組，組間比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，見表3。

表3 聯(lián)合組及對照組治療有效率的比較[例(%)]

4 聯(lián)合組和對照組治療前后IL-6及TNF-α比較 聯(lián)合組治療后IL-6及TNF-α均較前下降，治療前后及組間比較均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后IL-6和TNF-α的比較(pg/ml)

討 論

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展與人口老齡化，2型糖尿病和骨質(zhì)疏松的發(fā)病率都在急劇上升，目前普遍認(rèn)為骨質(zhì)疏松是糖尿病的并發(fā)癥，又稱“糖尿病性骨脆性”[3]。2型糖尿病是引起骨骼損傷以及骨脆性增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)的雙能X線骨密度檢測與世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的簡易骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具(FRAX)，都在一定程度上低估了糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床關(guān)注和重視。其隸屬中醫(yī)”骨痿”的范疇，正如《素問·逆調(diào)論篇》所云：“……腎氣熱則腰脊不舉……水不勝火，骨枯而髓虛，足不任身?！睔v代醫(yī)家認(rèn)為本病雖病位在骨，但病因歸屬腎精不足，骨骼失養(yǎng)，骨脆性增加，辨證以腎精虧虛為主，臨證處方多從補(bǔ)腎填精入手，但臨床療效欠佳。2型糖尿病對骨組織危害的精確機(jī)制仍不清楚，研究表明在骨微結(jié)構(gòu)上可表現(xiàn)為骨小梁數(shù)量及體積分?jǐn)?shù)減少，分離度增加；皮質(zhì)骨密度降低、孔洞增加，骨內(nèi)血管退變；骨細(xì)胞及網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)功能異常等。文獻(xiàn)報(bào)道可能與高血糖，炎癥狀態(tài)，氧化應(yīng)激，晚期糖基化終末產(chǎn)物，高同型半胱氨酸血癥、胰島素缺乏等因素具有相關(guān)性[4]。

本研究結(jié)果顯示：糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者更易表現(xiàn)為腰背疼痛、腰膝酸軟及步履艱難，這也同樣符合骨痿脾腎虧虛的臨床證型，糖尿病屬中醫(yī)消渴范疇，陰虛熱盛是其主要病機(jī)，病久脾腎虧虛，陰津耗傷，不能濡養(yǎng)四肢關(guān)節(jié)，骨骼肌肉失養(yǎng)，可見口舌干燥，消瘦、下肢乏力、肌肉瘦削等癥狀。而脾主肉，腎主骨，脾腎陰精不足，骨骼失養(yǎng)，骨髓失充，支撐無力，同樣可導(dǎo)致腰背酸痛，步履蹣跚，臨床常見患者身高變矮，脊柱后突，活動受限等也多因于此，同樣給我們也提供了新的診療思路。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，既往研究顯示糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的炎癥因子明顯高于不合并骨質(zhì)疏松的患者，提示炎癥因子在糖尿病導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松發(fā)病中有著重要作用[5]。胰島素抵抗可能是炎癥因子參與糖尿病性骨脆性發(fā)生發(fā)展過程中的一條重要途徑。另一方面，增齡、性激素缺乏使免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化，處于促炎癥反應(yīng)狀態(tài)。IL-6與TNF-α是目前研究最廣的炎癥因子，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)和核因子κB受體活化因子配體(Receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)的表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞活性，抑制成骨細(xì)胞，造成骨量減少[6]。同時(shí)，本研究所測糖尿病患者BGP、P1NP及β-CTX均處于正常范圍，提示2型糖尿病骨轉(zhuǎn)換并不活躍，與既往文獻(xiàn)研究基本一致[7-8]。同樣，兩組患者都存在維生素D減少或缺乏，說明維生素D不足也參與其發(fā)病過程[9]。而同時(shí)部分文獻(xiàn)也支持維生素D對于肌肉減少屬于保護(hù)因素，可有效提高肌力，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。王賀等[10]研究同樣證實(shí)，2型糖尿病患者，維生素D水平是骨密度的獨(dú)立影響因素，維生素D水平降低更易出現(xiàn)骨密度下降及骨質(zhì)疏松。

在基礎(chǔ)治療中，除控制血糖，治療原發(fā)病外，結(jié)合患者腎精虧虛的病機(jī)，選方左歸丸口服，屬傳統(tǒng)治療“骨痿”之效方。其方出自《景岳全書·新方八陣》，由熟地、山藥、枸杞、山茱萸、川牛膝、菟絲子、鹿角膠和龜板膠八味中藥組成，方中重用熟地滋腎填精，大補(bǔ)真陰，為君藥。山茱萸養(yǎng)肝滋腎，澀精斂汗；山藥補(bǔ)脾益陰，滋腎固精；枸杞補(bǔ)腎益精，養(yǎng)肝明目；龜、鹿二膠，為血肉有情之品，峻補(bǔ)精髓，龜板膠偏于補(bǔ)陰，鹿角膠偏于補(bǔ)陽，在補(bǔ)陰之中配伍補(bǔ)陽藥，取"陽中求陰"之義，均為臣藥。菟絲子、川牛膝益肝腎，強(qiáng)腰膝，健筋骨，俱為佐藥。諸藥合用，共奏滋陰補(bǔ)腎，填精益髓之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明本方具有抗衰老、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、促成骨、抑制破骨等作用[11]，可更好結(jié)合患者臨床癥狀辨證施治。

近來，肌肉和骨骼的內(nèi)分泌功能逐漸被重視，雖然具體機(jī)制尚不明確，但已證實(shí)骨結(jié)構(gòu)及質(zhì)量與肌肉活動密切相關(guān)，肌肉強(qiáng)度與骨密度( Bone mineral density，BMD)呈正相關(guān)[12]。骨骼所承受的肌肉力學(xué)刺激對其發(fā)育有重要作用，而骨骼系統(tǒng)也具有調(diào)節(jié)肌肉的作用，兩者的生長發(fā)育還受到諸如生長激素、雌激素、維生素D等激素的共同調(diào)節(jié)。臨床多見糖尿病患者下肢無力、消瘦、肌肉萎縮，既往常認(rèn)為屬增齡正常變化，近年來才開始受到臨床關(guān)注。骨骼肌減少與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨折成正相關(guān)，而糖尿病會進(jìn)一步加劇肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度的下降，與其慢性并發(fā)癥及胰島素抵抗相關(guān)[13]。糖尿病與骨骼肌減少互為因果，相互惡化[14]。 “骨肉不相親”理論出自《難經(jīng)·二十四難》，是古代先賢基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論對骨骼與肌肉關(guān)系的精辟總結(jié)，該理論認(rèn)為：腎藏精，主骨生髓；脾主運(yùn)化，合肌肉，主四肢。腎中精氣充盈，骨髓得以溫養(yǎng)，骨骼輕勁有力，又能助脾運(yùn)化，脾氣健運(yùn)，則氣血生化有源，肌肉四肢得以濡養(yǎng)，先后天相互資生、促進(jìn)。反之，若腎精不足，則骨髓空虛，老人骨質(zhì)脆弱，易于骨折，若腎虛不能溫運(yùn)脾陽，則氣血乏源，肌肉瘦削，肢體倦怠，發(fā)為骨痿、虛勞等?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗酚涊d：“是故謹(jǐn)和五味，骨正筋柔，氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精。謹(jǐn)?shù)廊绶?，長有天命?！边@同樣也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)骨骼由肌肉收縮維持力學(xué)刺激的理論基礎(chǔ)，脾胃健運(yùn)，水谷精微可正常敷布，臨癥處方從補(bǔ)腎填精、健脾益氣著手，多獲良效。

運(yùn)動可以直接通過肌肉力量產(chǎn)生機(jī)械信號，或間接通過內(nèi)分泌調(diào)節(jié)對骨骼施加同化作用；運(yùn)動同樣可以有效改善胰島素抵抗，理論上最佳且及療效確切的提高肌肉力量的方式是規(guī)律運(yùn)動，但對老齡糖尿病患者存在較多不安全的隱患。研究者曾證實(shí)糖尿病患者肌力下降，平衡能力減退，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[15]，因此有必要選取最佳的治療方案。研究表明，物理刺激同樣可以刺激骨骼肌肉關(guān)聯(lián)，包括全身振動聯(lián)合抗阻運(yùn)動和功能性電肌肉刺激[16]。黃武維等[17]研究發(fā)現(xiàn)電針結(jié)合補(bǔ)腎健脾方可有效緩解老年性骨質(zhì)疏松患者臨床癥狀，降低血清OPG水平并提高骨密度。因此本研究選擇骨質(zhì)疏松常用物理治療PEMFs聯(lián)合腰背肌鍛煉，觀察其對炎癥因子的影響，以期為糖尿病的骨脆性尋求新的治療靶點(diǎn)。研究結(jié)果表明，糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者，經(jīng)PEMFs治療后，IL-6及TNF-α較治療前降低，組間比較同樣有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PEMFs聯(lián)合腰背肌鍛煉可以拮抗炎癥因子，對骨代謝有明顯保護(hù)作用。

“糖尿病骨脆性”臨床常見，西醫(yī)治療多從抑制破骨為主，不能解決其根本的低骨轉(zhuǎn)換和皮質(zhì)受損，亟待尋求新的治療途徑。筆者結(jié)合《難經(jīng)》骨痿“骨肉不相親”理論，將傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)聯(lián)手，左歸丸補(bǔ)腎，低頻脈沖電磁場聯(lián)合腰背肌鍛煉健脾，共同促進(jìn)“骨肉相親”，結(jié)果顯示可以有效降低炎癥因子，改善中醫(yī)臨床癥候積分，從而保護(hù)骨代謝進(jìn)程。研究從肌肉骨胳的關(guān)聯(lián)著手探索其機(jī)制，確證骨肉不相親的科學(xué)內(nèi)涵。研究結(jié)果將為理解中醫(yī)理論的科學(xué)內(nèi)涵建立分子基礎(chǔ)，并進(jìn)一步指導(dǎo)中醫(yī)臨床診治。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展下，未來中醫(yī)臨證診療，更應(yīng)全方位考慮，綜合辨證，整體施治，而在骨痿的治療中，更應(yīng)以脾腎為要，先后天同補(bǔ)，從根本解決衰老的本質(zhì)因素，還骨骼一個(gè)健康的整體。下步治療將進(jìn)一步開展動物實(shí)驗(yàn)研究，以進(jìn)一步探索其可能的發(fā)病機(jī)制。