去甲斑蝥素治療增殖性狼瘡性腎炎臨床療效觀察*

陳東軍，鐔紅印，石 偉，王黎輝，賈英輝，蔣瑩輝，王 剛

石家莊腎病醫(yī)院腎內(nèi)科(石家莊 050061)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種臨床上常見(jiàn)的自身免疫性疾病，其損害累及全身多系統(tǒng)多器官。其中狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率高達(dá)60%～80%，是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因[1]。如不對(duì)狼瘡性腎炎患者進(jìn)行有效的治療，則會(huì)導(dǎo)致患者腎臟進(jìn)一步損害甚至發(fā)生慢性腎衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2]。臨床上對(duì)狼瘡性腎炎傳統(tǒng)采用免疫抑制劑治療，但是許多研究均指出采用免疫抑制劑治療會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。因此，選擇安全有效的治療狼瘡性腎炎的方案一直是廣大醫(yī)務(wù)工作者的工作重點(diǎn)[3-4]，本研究探討去甲斑蝥素治療增殖性狼瘡性腎炎的療效和遠(yuǎn)期預(yù)后，試圖尋找安全有效治療方案。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月我院收治的狼瘡性腎炎患者100例，隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，每組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲，平均(35.24±10.30)歲；②所有患者均為初發(fā)狼瘡或停止免疫抑制劑治療半年以上而復(fù)發(fā)的狼瘡患者；③所有患者均符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)(ACR修訂)[5]；④所有患者的狼瘡性腎炎病理類(lèi)型為Ⅲ型、IV型、V型或V+Ⅲ/IV型；⑤尿蛋白超過(guò)2.0g/d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)合并嚴(yán)重感染(入組時(shí)感染已基本控制除外)患者；②同時(shí)出現(xiàn)狼瘡肺、狼瘡精神神經(jīng)疾病等可能危及患者生命的狼瘡危象者；③臨床表現(xiàn)為急進(jìn)型腎小球腎炎，或病理診斷為新月體型腎小球腎炎患者，或腎組織CI(慢性指數(shù))評(píng)分大于6分患者[6]；④不宜應(yīng)用“強(qiáng)的松+環(huán)磷酰胺(CTX)”作為基本免疫抑制劑治療方案，或需要加用其它免疫抑制劑者；⑤對(duì)去甲斑蝥素過(guò)敏者或有用藥禁忌證者；⑥同時(shí)合并嚴(yán)重胃腸道癥狀或其它原因而不能接受口服藥物治療者；⑦患有嚴(yán)重精神類(lèi)疾病不能配合治療者。所有患者對(duì)治療內(nèi)容理解，均簽署知情同意書(shū)。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(t/χ2=-0.429、-1.455、0.040、0.259；P=0.669、0.149、0.841、0.968)。見(jiàn)表1。

2 治療方法 兩組患者均予以“強(qiáng)的松+環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)”標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑治療。口服強(qiáng)的松，劑量為 1.0mg/(kg·d)，4周為1個(gè)療程，共服用3個(gè)療程。同時(shí)口服環(huán)磷酰胺片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20110213)治療，劑量為3mg/(kg·d)，連續(xù)服用2周后進(jìn)行1～2周的休息，然后繼續(xù)服用。4周為1療程，共服用3療程。

觀察組患者在免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上口服去甲斑蝥素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20090923,15mg/片)治療，15mg/次，每日服用3次，4周為1個(gè)療程，持續(xù)服用3個(gè)療程。治療前后對(duì)兩組患者的尿液和血液指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)并比較。以治療3個(gè)月后為隨訪(fǎng)起點(diǎn)，對(duì)兩組患者進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪(fǎng)。

表1 兩組患者一般資料比較

3 觀察指標(biāo)

3.1 尿液指標(biāo)：治療前、后采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)阿斯諾康醫(yī)藥有限公司)分別對(duì)兩組患者的尿液進(jìn)行檢測(cè)，包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、β2尿微球蛋白、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、血尿氮素以及24h尿蛋白定量。尿NGAL的測(cè)定采用散射比濁法，試劑盒來(lái)自杭州大朗生物科技有限公司生產(chǎn)，操作嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。

3.2 血液指標(biāo)：治療前、后采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)阿斯諾康醫(yī)藥有限公司)分別對(duì)兩組患者的血液進(jìn)行檢測(cè)，包括血肌酐、血尿素、內(nèi)生肌酐清除率、血漿白蛋白、血清甘油三酯、血清膽固醇、補(bǔ)體C3以及補(bǔ)體C4。

3.3 SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(Systemiclupus Erythematosus Disease Activity Index,SLEDAI)評(píng)分[7]：參照Gladman等制定診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療后患者的疾病活動(dòng)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為以下幾個(gè)等級(jí)：基本無(wú)活動(dòng)，0～4分；輕度活動(dòng)，5～9分；中度活動(dòng),10～14分；重度活動(dòng)，≥15分。

3.4 臨床療效：干預(yù)治療12周后，分別對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行以下幾個(gè)等級(jí)的評(píng)價(jià)：①完全緩解：尿蛋白檢測(cè)陰性次數(shù)≥3次，24h尿蛋白定量≤0.2g，血漿白蛋白水平正常，且臨床癥狀完全消失。②顯著緩解：24h尿蛋白定量<1g，次數(shù)≥3次，各項(xiàng)血清指標(biāo)基本正常，血白蛋白水平顯著降低，臨床癥狀大部分消失。③部分緩解：24h尿蛋白定量<3.5g，次數(shù)≥3次，血漿白蛋白未見(jiàn)改善，但臨床癥狀在一定程度得到改善。④無(wú)效：各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)且出現(xiàn)加重。總有效率=[(完全緩解+顯著緩解+部分緩解)/(完全緩解+顯著緩解+部分緩解+無(wú)效)]×100%。

3.5 復(fù)發(fā)率：狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)包括腎外復(fù)發(fā)以及腎臟復(fù)發(fā)。腎外復(fù)發(fā)：SLEDAI升高>4分，包括出現(xiàn)血管炎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)癥狀、狼瘡性肺炎、狼瘡性心肌炎、漿膜腔炎、皮疹以及關(guān)節(jié)痛等臨床癥狀；或者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常等情況。腎臟復(fù)發(fā)：部分緩解者24h尿蛋白定量上升≥2.0mg，完全緩解患者24h蛋白尿定量≤1.0mg。

4 隨訪(fǎng)終點(diǎn) 隨訪(fǎng)終點(diǎn)為患者死亡，或患者出現(xiàn)復(fù)合腎臟終點(diǎn)，包括血肌酐超過(guò)基礎(chǔ)值的2倍、腎小球?yàn)V過(guò)率下降>50%或腎小球?yàn)V過(guò)率<15ml/(min·1.73m2)或進(jìn)行腎臟替代治療時(shí)間>3個(gè)月。未達(dá)終點(diǎn)者末次隨訪(fǎng)時(shí)間至2018年3月1日。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)水平比較 治療前兩組各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.022、0.922、-0.011、-0.309、-0.155、-0.528、-0.050、0.090、0.071、-0.573、0.244，均P>0.05)；治療12周后兩組患者的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=44.790、24.482、2.846、19.070、20.366、40.018、3.471、17.011、14.680、3.285、-2.257、-7.610、2.002、-6.421、-7.068、30.645、28.010、-4.357、-13.305、2.338、3.436、-10.718、-11.429，均P<0.05)；且觀察組治療后的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組患者，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.018、9.337、2.019、5.073、16.571、4.564、-2.556、-6.283、2.130、2.050、2.129、-5.057、-3.249，均P<0.05)，見(jiàn)表2、3。

2 兩組患者治療后臨床療效比較 治療12周后，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組臨床總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.061，P=0.012)。見(jiàn)表4。

3 兩組患者治療前后的SLEDAI評(píng)分比較 治療前兩組患者的SLEDAI評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.893，P=0.374)，治療12周后，觀察組SLEDAI評(píng)分顯著低于對(duì)照組(t=8.990，P<0.01)。見(jiàn)表5。

4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間對(duì)照組出現(xiàn)白細(xì)胞降低、皮疹、月經(jīng)紊亂以及肝臟損傷的例數(shù)分別為2、3、2、4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.0%(11/50)；觀察組治療期間僅僅出現(xiàn)1例月經(jīng)紊亂患者以及1例皮疹患者，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.0%(2/50)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.162，P=0.007)。

表2 兩組患者治療前后的各項(xiàng)尿液指標(biāo)比較

表3 兩組患者治療前后的各項(xiàng)血液指標(biāo)比較

表4 治療后兩組患者的臨床療效[例(%)]

表5 兩組患者治療前后的SLEDAI評(píng)分比較分)

5 兩組患者的隨訪(fǎng)情況 隨訪(fǎng)期間，兩組患者均未出現(xiàn)隨訪(fǎng)終點(diǎn)。隨訪(fǎng)期間，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為20.00%(10/50)，觀察組復(fù)發(fā)率6.00%(3/50)(χ2=4.332，P=0.037)；隨訪(fǎng)期間對(duì)照組中共有12、15、8例患者出現(xiàn)感染、白細(xì)胞減少以及骨髓抑制不良反應(yīng)，而觀察組患者中共有8、6、6例患者分別出現(xiàn)感染、皮疹以及白細(xì)胞降低，不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%(20/50)，顯著低于對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率70.00%(35/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.091,P=0.003)。隨訪(fǎng)12月后，對(duì)照組緩解率為5.6%，觀察組緩解率14.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是臨床上常見(jiàn)的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今還沒(méi)有明確的理論能夠解釋其發(fā)病機(jī)制。但是大多臨床工作者認(rèn)為，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生發(fā)展與免疫異常以及環(huán)境因素有關(guān)[8]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用會(huì)誘導(dǎo)患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)發(fā)生異常，使其體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞高度活化并增加增殖，促進(jìn)增加自身的免疫抗體和復(fù)合物的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致多系統(tǒng)多器官出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[9]。腎臟是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見(jiàn)的受累器官，常繼發(fā)狼瘡性腎炎。若不能對(duì)狼瘡性腎炎進(jìn)行及時(shí)的控制治療，狼瘡性腎炎會(huì)迅速的進(jìn)一步發(fā)展甚至導(dǎo)致患者發(fā)生腎衰竭而死亡[10-11]。

臨床上對(duì)于狼瘡性腎炎的治療傳統(tǒng)以激素輔以免疫抑制劑藥物為主，其中，環(huán)磷酰胺輔以強(qiáng)的松治療就是臨床上常見(jiàn)的治療方案，環(huán)磷酰胺能夠針對(duì)性地對(duì)特異性抗體產(chǎn)生有效的抑制作用，從而對(duì)體內(nèi)的非特異性炎癥產(chǎn)生有效的緩解作用[12-13]。強(qiáng)的松是臨床主要用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡且能取得確切療效的激素類(lèi)藥物，但是許多臨床工作者均指出，雖然環(huán)磷酰胺輔以強(qiáng)的松治療狼瘡性腎炎具有一定的臨床效果，但是長(zhǎng)期使用也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，例如骨髓抑制、消化道出血以及股骨頭壞死等等不良反應(yīng)。不僅會(huì)影響患者的治療效果甚至給患者帶來(lái)更多的身心痛苦[14]。

近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用的去甲斑蝥素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療以及緩解腎病發(fā)展的治療中具有顯著的臨床療效，從而受到了許多臨床工作者的廣泛關(guān)注[15]。去甲斑蝥素是一種斑蝥素衍生物，其主要成分為斑蝥素，與傳統(tǒng)的斑蝥素比較，其具有細(xì)胞毒作用低的特點(diǎn)，不會(huì)對(duì)患者的心腎系統(tǒng)造成實(shí)質(zhì)性的損害，且在腎病治療的領(lǐng)域具有非常大的潛力，其能夠?qū)Π椎鞍捉閷?dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞纖維粘連蛋白的表達(dá)進(jìn)行抑制，從而緩解腎病間質(zhì)纖維化的程度[16-17]。狼瘡性腎炎的終末期腎病的主要病理表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)纖維化，并且纖維化的程度越重腎病的發(fā)展越快且預(yù)后越差[18]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用、升白細(xì)胞以及抗組織纖維化的特點(diǎn)，能夠降低腎病大鼠的尿蛋白排泄量以及減少大鼠體內(nèi)腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物的沉積，從而起到改善腎小管間質(zhì)損傷的作用，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素在治療大鼠期間出現(xiàn)骨髓抑制以及肝腎毒性等不良反應(yīng)的現(xiàn)象[19-20]。去甲斑蝥素的抗腎小管間質(zhì)纖維化的作用機(jī)制為對(duì)體內(nèi)的NF-κB(P65)亞基的表達(dá)予以抑制，NF-KB活化可誘導(dǎo)多種趨化因子以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而導(dǎo)致大量的單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而導(dǎo)致組織發(fā)生炎癥纖維化[21]。此外，近年來(lái)許多研究指出，去甲斑蝥素在治療風(fēng)濕性免疫系統(tǒng)疾病中也具有顯著的臨床效果，其具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)以及抗炎作用，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎以及多發(fā)性肌炎的治療中均有較好的臨床效果[22]。

本次研究中，發(fā)現(xiàn)在治療3個(gè)月后，采用去甲斑蝥素聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)免疫治療的觀察組患者的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)水平改善情況，以及各種不良反應(yīng)的發(fā)生情況均顯著優(yōu)于僅僅采用標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑治療的對(duì)照組患者，且觀察組患者治療3個(gè)月后的總臨床治療有效率顯著高于對(duì)照組患者。并且在治療后對(duì)兩組患者進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率以及疾病復(fù)發(fā)率均明顯高于觀察組患者，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，采用去甲斑蝥素聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑治療增殖性狼瘡性腎炎，具有更顯著的臨床療效以及良好的遠(yuǎn)期預(yù)后。但是由于條件有限，本次研究中的樣本量較小及隨訪(fǎng)時(shí)間較短，因此，對(duì)于去甲斑蝥素治療增殖性狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后及影響因素還需要增大樣本量以及延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步的探討。