雷公藤多苷治療膝關(guān)節(jié)急性滑膜炎效果及作用機制分析*

吉健華，周子涵，魏長征

西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(西安 710082)

膝關(guān)節(jié)急性滑膜炎(Acute synovitis of the knee，ASK)是急性創(chuàng)傷、慢性勞損等損傷關(guān)節(jié)滑膜，導(dǎo)致的無菌性炎癥性疾病。及時有效的治療是改善ASK患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵，病情若得不到科學(xué)有效的控制，則12.6%患者會發(fā)展為頑固性慢性滑膜炎，嚴重影響患者運功能力及生存質(zhì)量[1]。以往研究顯示，內(nèi)服和外用各類非甾體類消炎止痛藥雖可暫時緩解ASK患者臨床癥狀，但該類藥物副作用明顯，且遠期效果欠佳，患者復(fù)發(fā)率高[2-3]；關(guān)節(jié)腔內(nèi)玻璃酸鈉和臭氧注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑膜清理治療ASK效果良好，但該類方法屬于有創(chuàng)操作，患者術(shù)后康復(fù)緩慢[4-5]。為尋找安全有效、經(jīng)濟便捷的ASK治療方案，筆者總結(jié)以往研究中存在的不足，立足于臨床應(yīng)用實踐，采用雷公藤多苷聯(lián)合微波療法、塞來昔布對39例ASK患者進行治療，觀察其治療效果，測定該療法對患者血清多種炎癥因子的影響，初步探討其作用機制。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年8月至2019年2月入院接受診治的ASK患者78例作為研究對象。隨機數(shù)字表分組法將78例ASK患者分為兩組。對照組39例中，男11例，女28例，年齡32～54歲，平均(40.35±5.11)歲；病程2～12d，平均(5.77±2.68)歲；部位：左膝18例，右膝21例。觀察組39例中，男15例，女24例，年齡30～53歲，平均(40.55±5.08)歲；病程1～10d，平均(5.46±2.53)歲；部位：左膝15例，右膝24例。ASK診斷標準[6]：膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)局部腫脹、脹痛或隱痛、屈伸活動受限、局部皮溫偏高，浮髕試驗結(jié)果為陽性(+)；X線檢查顯示骨質(zhì)無異常或僅有輕度退行性病變；關(guān)節(jié)穿刺液呈淡黃或黃色。納入標準：單膝患病；年齡≥18歲；入組前未接受任何方式治療；清楚研究內(nèi)容并簽署協(xié)議書。排除標準：心肝腎等臟器功能不全；檢查顯示血小板、白細胞數(shù)目降低，或嚴重貧血；近期有孕育要求，或哺乳期，或孕期女性；十二指腸潰瘍活動期；合并嚴重心律失常；治療依從性差；骨或韌帶存在器質(zhì)性損傷；過敏體質(zhì)。

2 治療方法 對照組采用口服塞來昔布膠囊聯(lián)合微波療法進行治療：塞來昔布膠囊(國藥準字J20140072)餐后用藥，0.2g/次，1次/d；同時采用天津施耐德醫(yī)療設(shè)備有限公司提供的型號為TB-1-A的微波治療儀對患肢膝關(guān)節(jié)進行微波治療，儀器功率設(shè)定為30～35W、頻率設(shè)定為2.45GHz，治療時間30min/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上餐后服用雷公藤多苷片(規(guī)格10mg，國藥準字Z33020422)進行患肢膝關(guān)節(jié)病變治療：20mg/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療2周。兩組入選者治療期間均采用支具對患膝做制動處理，且按照患者情況每天對股四頭肌等長收縮肌收縮功能進行適宜的鍛煉，避免負重行走性活動。

3 觀察指標 ①采用視覺模擬評分法(VAS)評估兩組治療前后疼痛程度：0～2分為優(yōu)、3～5分為良、6～8分為可、>8分為差；②采用數(shù)字分級法評估兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)障礙程度，兩項均分為4個等級：0分為無、1分為輕度、2分為中度、3分為重度；③在治療前、治療1周和治療2周后無菌條件下抽取兩組患者膝關(guān)節(jié)滑液3ml，測定超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-1(IL-1)、基質(zhì)金屬蛋白-3(MMP-3)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達水平。

4 療效評價 依照文獻報道內(nèi)容評價兩組治療后臨床效果[6]。顯效：患膝疼痛腫脹等癥狀完全消失，關(guān)節(jié)活動基本正常，浮髕試驗(-)，VAS評分為優(yōu)；有效：患膝疼痛腫脹等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，VAS評分為良；無效：疼痛腫脹等癥狀未見好轉(zhuǎn)，VAS評分≥7分。

結(jié) 果

1 兩組ASK患者治療效果比較 經(jīng)2周治療后，觀察組顯效30例、有效8例、無效1例，對照組顯效20例、好轉(zhuǎn)13例、無效6例。兩組治療2周后的臨床療效間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(U=548.000，P<0.05)。

2 兩組ASK患者疼痛程度比較 見表1。治療前，兩組ASK患者疼痛程度分級間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后疼痛程度分級均明顯減輕(P<0.05)；組間對比，觀察組疼痛程度分級明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表1 兩組ASK患者疼痛程度比較(例)

3 兩組ASK患者腫脹、關(guān)節(jié)功能評分比較 見表2。治療前，兩組腫脹、關(guān)節(jié)功能評分間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組ASK患者治療后腫脹、關(guān)節(jié)功能評分明顯下降(P<0.05)；組間對比，觀察組腫脹、關(guān)節(jié)功能評分明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組ASK患者腫脹、關(guān)節(jié)功能評分比較(分)

4 兩組ASK患者膝關(guān)節(jié)滑液中炎癥因子水平變化比較 見表3。治療前，兩組ASK患者膝關(guān)節(jié)滑液中炎癥因子hs-CRP、IL-1、MMP-3、TNF-α表達水平間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1周和治療2周后，兩組膝關(guān)節(jié)滑液中炎癥因子hs-CRP、IL-1、MMP-3、TNF-α表達水平均明顯下降(P<0.05)；組間對比，觀察組治療1周和治療2周后hs-CRP、IL-1、MMP-3、TNF-α水平均明顯低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組ASK患者膝關(guān)節(jié)滑液中炎癥因子水平變化比較

討 論

ASK是膝關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜層受損而出現(xiàn)的水腫、炎癥滲液、充血等病理性變化。膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑膜液大量積累，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓增高，影響局部淋巴系統(tǒng)循環(huán)，造成關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、髕骨漂浮、活動受限，患者生活質(zhì)量嚴重下降。

雷公藤多苷是從雷公藤根部中提煉而成的純中藥制劑，主要藥理成分為雷公藤甲素、乙素和雷公藤紅素。其不僅具有抑制促炎因子釋放、促進抗炎因子表達、誘導(dǎo)滑膜細胞凋亡等作用[7]；而且具有改善局部組織微循環(huán)，降低外周血管阻力的功效[8]。王晶晶等研究顯示，雷公藤多苷可通過抑制機體內(nèi)二肽肽酶活性，抑制機體炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮治療關(guān)節(jié)炎的用藥效果[9]。筆者在總結(jié)前人治療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，采用雷公藤多苷對39例ASK患者進行輔助治療。結(jié)果顯示，加用雷公藤多苷治療的觀察組患者臨床效果及疼痛緩解程度顯著優(yōu)于對照組，關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)功能評分明顯低于對照組。表明，雷公藤多苷在緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，改善關(guān)節(jié)功能，抑制關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)等方面具有明顯效果。分析原因：以往報道顯示，雷公藤多苷可具有延長部分凝血活酶時間、凝血酶原時間，降低血小板數(shù)目及纖維蛋白原含量，改善機體血液高凝狀態(tài)等作用[10]。急、慢性損傷所致的血液瘀阻是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛的主要原因。因此使用雷公藤多苷可更好的緩緩解關(guān)節(jié)疼痛。另一方面，炎癥刺激也是導(dǎo)致疼痛的關(guān)鍵因素[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在治療1周和2周后的膝關(guān)節(jié)滑液中炎癥因子hs-CRP、IL-1、MMP-3、TNF-α表達水平均明顯下降，表明雷公藤多苷還可通過抑制關(guān)節(jié)部位炎癥級聯(lián)反應(yīng)，控制滑膜破壞，提高臨床治療效果[12]。Hs-CRP為急性感染期，由脂肪細胞及肝細胞核所分泌，并由各類促炎因子所調(diào)節(jié)，是臨床常用的客觀而敏感的炎癥性指標。通常血清或滑液組織中hs-CRP水平是評價關(guān)節(jié)炎的敏感性指標；同時其表達水平也與關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能等癥狀相關(guān)[13]。IL-1是由巨噬細胞、中性粒細胞、纖維母細胞等多種細胞合成釋放的促炎因子，可通過調(diào)節(jié)控制關(guān)節(jié)軟骨組織及滑膜組織中的炎癥級聯(lián)放大反應(yīng)，加劇膝關(guān)節(jié)部位的炎癥性損傷[14]。Kar等指出，IL-1可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨降解[15]。TNF-α具有廣泛的生物活性，不僅能引起細胞的增殖、分化及凋亡，且可促進機體炎癥反應(yīng)，屬于促炎因子。國外研究顯示，TNF-α可促進前列腺素合成釋放、加速膠原酶產(chǎn)生，誘導(dǎo)軟骨細胞過氧化反應(yīng)，同時還可與IL-1共同作用，促進軟骨吸收，從而介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨損傷破壞[15]。MMP-3是膝關(guān)節(jié)部位軟骨細胞及滑膜細胞合成釋放的基質(zhì)降解酶類。IL-1、TNF-α等炎癥介質(zhì)均是MMP-3合成釋放的誘導(dǎo)因子。MMP-3表達不僅可通過降解多種胞外蛋白多糖，而且可激活MMP-9和MMP-13等酶原，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大。其在ASK病變發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，當(dāng)ASK病情未得到控制時，其高表達則會對膝關(guān)節(jié)軟骨組織造成進一步的侵蝕，從而導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨組織破損，關(guān)節(jié)畸形，影響患者日常行動。黃媛霞等報道顯示，半月板損傷導(dǎo)致的ASK患者滑膜及滑液中包括MMP-3、MMP-9在內(nèi)的多個基質(zhì)金屬蛋白家族成員呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，且其表達水平隨著Ayral滑膜炎評分下降而升高，提示其異常表達可能與滑膜炎損傷發(fā)生發(fā)現(xiàn)相關(guān)[16]。許偉明等研究結(jié)果提示，臨床可通過抑制膝關(guān)節(jié)組織部位IL-1、MMP-3等因子表達，發(fā)揮治療ASK的治療目的[17]。服用雷公藤多苷的觀察組上述炎癥因子明顯低于對照組。提示抑制機體炎癥反應(yīng)可能是雷公藤多苷治療ASK效果良好的作用機制之一。

綜上所述，雷公藤多苷治療ASK臨床效果顯著，可有效緩解關(guān)節(jié)疼痛腫脹等癥狀，改善膝關(guān)節(jié)功能，該作用可能與其良好的抗炎作用具有顯著相關(guān)性。