基于數(shù)據(jù)分析李宜瑞治療兒童抽動(dòng)障礙的用藥規(guī)律研究?

周 娟，葉麗妍，賴東蘭，陳曉剛，李宜瑞△

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510006； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

兒童抽動(dòng)癥(tic disorders，TD)是起病于兒童時(shí)期的一種慢性神經(jīng)精神障礙性疾病。臨床以不自主、反復(fù)、快速的一個(gè)或多個(gè)部位肌肉運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和(或)有不自主的發(fā)聲抽動(dòng)為特征，常伴多種情緒和行為問(wèn)題，嚴(yán)重危害兒童的身心健康[1]。以硫必利為代表的多巴胺受體阻滯劑雖是目前治療TD的首選藥物，但存在錐體外系不良反應(yīng)大、停藥后反跳快、復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題。本病屬于中醫(yī)學(xué)“抽搐”“慢驚風(fēng)”和“瘛疭”范疇，中醫(yī)藥治療本病有較為良好的療效[2]。

李宜瑞教授是第五批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)繼承工作指導(dǎo)老師，全國(guó)名老中醫(yī)藥傳承工作室專家，致力于中醫(yī)兒科臨床工作40余年，特別對(duì)兒童抽動(dòng)障礙、多動(dòng)癥等行為精神障礙的中醫(yī)藥診治鉆研尤深，自成風(fēng)格。本研究目標(biāo)在于采用臨床數(shù)據(jù)挖掘分析和專家訪談相結(jié)合的方式，總結(jié)李宜瑞教授采用中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)癥的理論思想和臨床經(jīng)驗(yàn)，并參照“加強(qiáng)流行病學(xué)觀察性研究報(bào)告質(zhì)量聲明”[3]和《專家臨證驗(yàn)案與經(jīng)驗(yàn)的報(bào)告方法》[4]進(jìn)行研究報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2018年7月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的兒科門診TD病例120例，其中男性105例，女性15例；平均年齡(8.55±2.31)歲，共患注意缺陷多動(dòng)障礙14例，共患變應(yīng)性鼻炎17例，共患慢性鼻-鼻竇炎21例，共患急性上呼吸道感染7例，共患遺尿4例，共患支氣管哮喘2例，共患急性結(jié)膜炎6例，共患消化不良2例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

兒童抽動(dòng)障礙的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)2017版《兒童抽動(dòng)障礙的診斷與治療專家共識(shí)》[5]、美國(guó)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版(DSM-V)[6]，證素辨證參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)?？茀f(xié)助組制定的《兒童抽動(dòng)障礙中醫(yī)診療方案(試行)》[7]。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒均納入，滿足以下任一標(biāo)準(zhǔn)即被排除：存在癲癇肌陣攣發(fā)作、肝豆?fàn)詈俗冃?、風(fēng)濕性舞蹈病、心因性抽動(dòng)、藥源性抽動(dòng)和其他錐體外系疾病；重復(fù)、缺失的數(shù)據(jù)記錄。

1.4 測(cè)量指標(biāo)和結(jié)局

主要測(cè)量指標(biāo)為客觀數(shù)據(jù)分析的各證型關(guān)鍵中藥；專家主觀評(píng)議的各證型變化中藥。次要測(cè)量指標(biāo)包括疾病的證型和證素分布；各證型下的中藥分布；本病抽動(dòng)部位的分布及共患病；人口社會(huì)學(xué)資料，如姓名、性別、年齡、地址、電話等；其他醫(yī)療信息，如藥物數(shù)量等。本研究未進(jìn)行研究評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 疾病的證型和證素分布

本病共包含5種證型：風(fēng)邪犯肺證(9例，7.50 %)、肝亢風(fēng)動(dòng)證(33例，27.50%)、痰熱動(dòng)風(fēng)證(9例，7.50%)、脾虛肝亢證(64例，53.33%)、陰虛陽(yáng)亢證(5例，4.17%)。5個(gè)病位證素包括肝(120例，100%)、脾(67例，55.83%)、心(11例，9.17%)、肺(16例，13.33%)、腎(5例，4.17%)。10個(gè)病性證素包括外風(fēng)(9例，7.50%)、內(nèi)風(fēng)(98例，81.67%)、熱(14例，11.67%)、陰虛(5例，4.17%)、痰(41例，34.17%)、濕(28例，23.33%)、食積(2例，1.67%)、氣虛(68例，56.67%)、氣滯(2例，1.67%)、陽(yáng)亢(25例，20.83%)。

2.2 疾病各證型下的中藥分布

表1顯示，李宜瑞治療兒童抽動(dòng)癥所用中藥共86味，其中37味中藥在各個(gè)組別間存在顯著性差異。

2.3 基于單因素分析和臨床經(jīng)驗(yàn)的二分類回歸分析

在上述分析中，茯苓、鉤藤、天麻、辛夷、郁金5味中藥在各組間分布頻率較高且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故作為基本藥物給予底方保留，不進(jìn)入下一步回歸分析。

表2顯示，經(jīng)過(guò)整理將24個(gè)變量納入回歸分析(受樣本量限制，應(yīng)為自變量的5～10倍)，包括白芍(37例)、白術(shù)(65例)、陳皮(34例)、醋龜甲(10例)、炒僵蠶(55例)、法半夏(73例)、浮小麥(21例)、甘草(104例)、防風(fēng)(18例)、谷精草(6例)、栝樓皮(5例)、合歡皮(18例)、蒺藜(35例)、龍骨(74例)、連翹(17例)、牡蠣(30例)、熟地黃(4例)、山萸肉(5例)、石菖蒲(45例)、太子參(76例)、五指毛桃(39例)、遠(yuǎn)志(24例)、竹茹(11例)、枳殼(15例)，以各證型為因變量，二分類回歸分析結(jié)果。

2.4 基于專家訪談的疾病證治分析

表3顯示，基于以上描述形成兒童抽動(dòng)癥治療主藥和加減變化，然后采用專家面對(duì)面調(diào)查方法，由李宜瑞審閱后形成專家訪談意見(jiàn)表：基本同意擬定的中醫(yī)證型，但應(yīng)注意此處風(fēng)邪犯肺的證型，應(yīng)是指外風(fēng)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，誘發(fā)或加重抽動(dòng)，屬于金囚木亢，此多為本虛標(biāo)實(shí)之證；辛夷在兒童抽動(dòng)癥的治療中并不作為基本藥物，應(yīng)移出主藥組，但臨床所見(jiàn)抽動(dòng)癥患兒共患鼻病比例較大(31.64%)，可作為共患鼻病的基礎(chǔ)用藥；陰虛陽(yáng)亢證在臨床上所見(jiàn)的比例較少(4.17%)，可能與嶺南地區(qū)的飲食習(xí)慣及氣候有關(guān)，“濕、熱”為嶺南主要?dú)夂蛱攸c(diǎn)，濕熱易傷脾，在臨床所見(jiàn)脾虛較多，而陰虛相對(duì)較少，此處建議刪除證型；各證型加藥可適當(dāng)補(bǔ)充靈活用藥；各加減變化均為推薦意見(jiàn)，臨床中因人、因地、因時(shí)不同而適當(dāng)變化。

3 討論

基于以上臨床實(shí)踐總結(jié)歸納的疾病證型分布，認(rèn)為本病病位主要在肝，與肺、脾、腎、心相關(guān)，且本病易因感受外邪、情志失調(diào)、飲食失節(jié)而誘發(fā)。本病為本虛標(biāo)實(shí)，肺、脾、肝、腎不足為本，食、濕、風(fēng)、痰、熱為病之標(biāo)，兒童抽動(dòng)癥患兒病情纏綿，正氣虧耗，衛(wèi)外薄弱，易受外風(fēng)來(lái)襲引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，使抽搐加重或反復(fù)發(fā)作。另抽動(dòng)癥者癥狀怪異，難以自控，患兒常因此受到指責(zé)、恥笑甚至打罵，長(zhǎng)期的心理壓抑及外部環(huán)境刺激易會(huì)導(dǎo)致抽搐反復(fù)發(fā)作或加重。在生理上小兒脾常不足，乳食不知自節(jié)，若調(diào)護(hù)失宜、喂養(yǎng)不當(dāng)易損傷脾胃而痰濕內(nèi)生，加之肝木易亢，易使風(fēng)痰

表1 兒童抽動(dòng)癥各證型下的中藥分布和差異分析比較

注：S1.風(fēng)邪犯肺證；S2.肝亢風(fēng)動(dòng)證；S3痰熱動(dòng)風(fēng)證；S4脾虛肝亢證；S5陰虛陽(yáng)亢證

交纏鼓動(dòng)以致抽搐復(fù)發(fā)或頻發(fā)。本病以“風(fēng)動(dòng)痰擾”為基本病機(jī)貫穿始終，在不同階段和個(gè)體中可常兼肝郁、濕邪、食積、風(fēng)熱、痰濁、陰虛等表現(xiàn)。本研究所認(rèn)識(shí)的病因病機(jī)與兒童抽動(dòng)障礙中醫(yī)診療方案(試行)相比，除共同關(guān)注“風(fēng)痰”之外，更強(qiáng)調(diào)“脾虛”為基本病機(jī)要素，而將“陰虛”作為可能出現(xiàn)的兼夾病機(jī)路徑。因大部分患者可不伴隨陰虛的病理狀態(tài)，如單純的陰虛陽(yáng)亢證。探究其緣由，可能與本研究的單中心病例來(lái)源有關(guān)，因所搜集患者大部分來(lái)自廣東地區(qū)，“濕、熱”為嶺南主要?dú)夂蛱攸c(diǎn)，外邪侵襲，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，易傷津耗氣，損傷脾胃，故“脾虛”常出現(xiàn)于較多疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并對(duì)其轉(zhuǎn)歸預(yù)后形成影響，也提示在中醫(yī)臨床實(shí)踐中因人、因時(shí)、因地和個(gè)體化診療的重要性。

本次分析確定天麻、鉤藤、法半夏、炒僵蠶、甘草、龍骨共6味中藥為治療主方，藥性分布為平性、寒性和溫性，歸經(jīng)分別為脾經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)、心包經(jīng)。本主方寒熱并用，方中天麻、鉤藤性平，主入肝經(jīng)，以平肝息風(fēng)為主；龍骨性澀、微咸，以斂肝魂而潛陽(yáng)息風(fēng)；僵蠶味咸、辛而性平，善息風(fēng)定痙以止抽；法半夏味辛、性溫，能健脾燥濕化痰，以絕風(fēng)痰化生之源；甘草味甘、氣平、性緩，能調(diào)和諸藥。主方諸藥相合，共奏化痰息風(fēng)、平肝陽(yáng)止抽動(dòng)之功效。

表2 兒童抽動(dòng)障礙患者亞組中醫(yī)證型和中藥關(guān)系的Logistic回歸分析

注：陰虛陽(yáng)亢證型樣本量過(guò)小，無(wú)法做出logistics回歸分析。

表3 基于數(shù)據(jù)描述分析與專家訪談的兒童抽動(dòng)癥治療方藥

注：1)證據(jù)來(lái)源于120例兒童抽動(dòng)癥患者的用藥分析；2)證據(jù)來(lái)源于120例兒童抽動(dòng)癥患兒中醫(yī)證型和中藥關(guān)系的Logistic回歸分析；3)證據(jù)來(lái)源于專家訪談

另李宜瑞在臨床上除辨證施治外，還注重結(jié)合抽動(dòng)部位的不同，以引經(jīng)藥隨證加減，皺眉、眨眼者酌加白蒺藜、蟬蛻、木賊、谷精草等；搐鼻者酌加蒼耳子、辛夷花等；搖頭、聳肩者酌加天麻、葛根等；肢體抽動(dòng)者酌加木瓜、寬筋藤等；腹部抽動(dòng)者重用芍藥、甘草，并酌加川木瓜等。