替比夫定替換拉米夫定聯(lián)合阿德福韋初始治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化的療效及對腎功能影響的研究

亢峰

（焦作煤業(yè)集團有限責(zé)任公司中央醫(yī)院，河南 焦作 454100）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是社會和公共衛(wèi)生亟待解決的問題[1]。目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類藥物主要有拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LDT）、阿德福韋（adefovir，ADV）、替諾福韋酯（tenofovir dipivoxil，TDF）。LAM是首個上市的核苷類抗HBV藥物，但具有耐藥發(fā)生率高的缺點，臨床使用常加用ADV。對長期服用LAM和ADV等核苷類藥物，而乙型肝炎E抗原（HBeAg）保持于低水平、又毫無下降趨勢的患者，繼續(xù)維持原治療已無實際意義。LDT和ADV聯(lián)合治療能進一步提高這類患者的抗病毒效果，促進HBeAg轉(zhuǎn)換[2]。肝硬化伴腎功能異?；虼嬖跐撛诘哪I損傷風(fēng)險者的比例較大。曾阿娟等[3]研究發(fā)現(xiàn)：失代償期肝硬化患者接受ADV單藥治療將威脅腎臟功能，而LDT與ADV合用能升高基線腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，eGFR），使腎功能改善。本研究探討LDT替換LAM聯(lián)合ADV初始治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化的療效及對患者腎功能的影響，報告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象資料

選取我院2012年1月—2015年1月收治的初始拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療1年以上慢性乙型肝炎、代償期乙型肝炎肝硬化患者共290例。按隨機數(shù)字表法分為兩組，各145例。對照組男99例，女46例，平均年齡（43.5±10.3）歲，平均病程（1.4±0.7）年。觀察組男102例，女43例，平均年齡（44.6±9.8）歲，平均病程（1.5±0.7）年，兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《2017乙型肝炎病毒感染管理臨床實踐指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡19～64歲；知情同意；初始LAM+ADV聯(lián)合抗病毒治療時間＞1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并失代償期肝硬化、原發(fā)性肝癌、酒精性肝病、自身免疫性疾病等其他合并剛臟類疾病者；eGFR≤60mL/min/（1.73m2）者；非自愿配合者。

1.2 方法

對照組維持原治療方案，拉米夫定（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113025，規(guī)格：0.1 g）0.1 g，qd，po，聯(lián)合阿德福韋（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20070198，規(guī)格：10 mg）10 mg，qd，po；觀察組在對照組基礎(chǔ)上將拉米夫定替換成替比夫定（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20070028，規(guī)格：600 mg），600 mg，qd，po。根據(jù)病情每3個月檢測患者肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、腎臟生物化學(xué)指標(biāo)、eGFR，HBV DNA，HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝臟超聲檢查，每6個月檢測尿微量蛋白β2-微球蛋白（β2-MG）和視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）水平。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

電化學(xué)發(fā)光法檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物；熒光定量PCR儀檢測HBV DNA定量（檢測值下限為1.0×103IU/mL）；直接測序法檢測HBV耐藥突變位點。血肌酐單位為mg/dL（1 mg/dl=88.41μmol/L）。eGFR由公式計算：

eGFR=186X 血清肌酐-1.154?年齡-0.203?0.742（女性）

血肌酐（Scr）單位為 mg/dL(1mg/dL=88.41μmol/L)，GFR為腎小球濾過率，年齡以歲為單位，體質(zhì)量以kg為單位。當(dāng)eGFR＜50Ml/min/（1.73m2）時定為腎功能有損害[5]，β2-MG和RBP正常值均為0～0.025 g/mol。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

2.2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率和基因耐藥率比較

3年隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組中2年、3年HBV DNA低于檢測下限率均高于對照組，基因耐藥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組累計耐藥發(fā)生率為8.9%（13/145），其中rtM204V變異6例，rtM204I、rtN236T、rtA181V+N236T變異共7例；觀察組累計耐藥發(fā)生率為1.4%（2/145），其中rtM204V變異1例，rtL180M和rtT184A變異1例。見表2。

表2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率和基因耐藥率比較

2.3 兩組腎小球濾過率估計值和血肌酐的變化比較

觀察組1，2，3年GFR估計值較eGFR下降30%比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組2，3年時血肌酐較基線上升＞50 μmol/L的比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 腎小球濾過率估計值和血肌酐的變化比較

2.4 兩組尿微量蛋白異常率比較

觀察組1，2，3年時RBP和尿β2-MG異常率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組尿微量蛋白異常率比較

3 討論

LAM是最早進入我國的抗HBV核苷類藥物，療效確切。但它的缺點是長期治療的高耐藥發(fā)生率，R,Salpini等[6]文獻報道顯示LAM初始抗病毒治療基因耐藥率達76.8%。ADV屬于單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的雙特戊酸酯，能夠有效抑制HBV DNA聚合酶等活性，發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用[7]。LdT為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對映體，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物—腺苷。替比夫定5’-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5’-腺苷競爭，使HBV-DNA多聚酶的活性受到抑制，減少乙肝病毒復(fù)制。LdT在核苷類似物中具有高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，可以同干擾素中高血清轉(zhuǎn)換率的派羅欣相媲美，從而節(jié)約大量社會醫(yī)療資源。由于LAM、LdT等耐藥通常與rtL180M/rtM204（I/V）位點突變有關(guān)，因此大家比較擔(dān)心的是LAM替換成為LdT治療是否會發(fā)生交叉耐藥。國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對于大多數(shù)患者，LdT加ADV聯(lián)合治療通常耐受良好。結(jié)合本研究結(jié)果，觀察組HBV DNA低于檢測下限率高于對照組，基因耐藥發(fā)生率低于對照組。說明初始LAM+ADV聯(lián)合治療在沒有發(fā)現(xiàn)基因突變之前替換成LdT+ADV能減少耐藥的發(fā)生，提升HBeAg血清轉(zhuǎn)化率。

RBP和尿β2-MG或許是ADV相關(guān)性腎損害早期診斷的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，對照組隨訪3年時間分別有發(fā)現(xiàn)有β2-MG異常者10.7%，RBP異常達10.3%，而此時他們中的大部分eGFR及血肌酐值均在正常值范圍。分析原因認為尿微量蛋白含有的尿β2-MG、RBP分子量小，能通過腎小球濾過膜，但由于ADV致線粒體破壞降低了其在腎近端小管重吸收。

研究表明對照組患者隨訪3年時間血清肌酐均值有不同程度的上升，eGFR有下降；而將LAM替換成LdT的觀察組血清肌酐、eGFR平均值均保持在基線水平。由此可見與LAM加ADV相比，LdT聯(lián)合ADV可顯著改善血清肌酐、eGFR水平，改善腎功能。

綜上，初始拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療替換替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療慢性乙型肝炎和代償期乙型肝炎肝硬化可使病毒學(xué)應(yīng)答率提高，降低耐藥，降低對腎功能的損害。